背景
目前，指南建议针对接受机械通气的成年人，应用右美托咪定或丙泊酚进行轻度镇静。这些镇静剂之间在可唤醒性，免疫力和炎症方面存在差异。在经过轻度镇静的脓毒症的机械通气成人中，它们是否会影响预后，尚不清楚。
方法
在一项多中心，双盲试验中，我们随机分配患有脓毒症的机械通气成人接受右美托咪定（0.2至1.5μg每千克体重每小时）或丙泊酚（5至50μg每千克每分钟），剂量由床边护士要达到临床医生根据里士满躁动镇静等级（RASS，评分范围从-5[无反应]到+4[好斗]）设定的镇静目标。主要终点是在14天的干预期内没有days谵妄或昏迷的存活天数。次要终点是在28天无呼吸机天数，在90天时死亡，认知状态电话访谈问卷（TICS-T;按年龄调整的总分）;得分范围是0到，平均为50±10得分较低则表明认知能力较差）。
结果
在名接受随机分组的患者中，有名被分配接受试验药物治疗并纳入分析-名患者接受了右美托咪定的中位剂量为每公斤每小时0.27μg，名患者接受了异丙酚的中位剂量为每公斤10.21μg每分钟公斤。接受试验药物的中位时间为3.0天（四分位间距为2.0至6.0），RASS得分的中位数为-2.0（四分位间距为-3.0至-1.0）。我们发现右美托咪定和丙泊酚在无谵妄或昏迷的存活天数方面没有差异（调整后的中位数，10.7比10.8天；比值比，0.96；95％置信区间[CI]，0.74至1.26），无呼吸机天数（调整后的中位数，分别为23.7天和24.0天；比值比为0.98；95％CI为0.63至1.51）；90天死亡（38％vs.39％；危险比为1.06；95％CI为0.74至1.52），或6个月时的TICS-T得分（调整后的中位数得分分别为40.9和41.4；比值比为0.94；95％CI为0.66至1.33）。两组的安全终点相似。
结论
在接受推荐的轻度镇静方法治疗的机械通气性脓毒症成人中，接受右美托咪定的患者的结局与接受丙泊酚的患者的结局无差异。
前言
在全球范围内，每年至少有万患者患有严重器官功能障碍的脓毒症，其中患者接受机械通气的比例超过20％。镇静药物经常用于患者的舒适和安全，但可能会加重急性脑功能障碍（例如谵妄或昏迷）和长期认知障碍。研究表明，推荐的镇静剂当中，美托咪定（的α2受体激动剂）具有优于γ-氨基丁酸的（GABA）激动剂，如苯并二氮杂类具有抗炎和细菌清除性能，并且还可以减少神经元凋亡并促进睡眠-所有这些都可以改善临床结局。在成人中比较右美托咪定与苯并二氮杂的试验表明，右美托咪定的使用可降低谵妄发生，降低昏迷和接受机械通气的时间等结局。接受右美托咪定治疗的患者其后感染的发生率较低，且脓毒症患者中右美托咪定的有益作用（包括较低的28天死亡率）更为显著。
一项非劣效性临床试验比较了右美托咪定和丙泊酚在危重患者中的应用，其中约有一半患有脓毒症，表明接受右美托咪定的患者更具互动性，但镇静剂的选择不会影响机械通气的持续时间，重症监护病房的住院时间。重症单位（ICU）或医院，或短期死亡率。镇静剂之间关于急性脑功能障碍或认知障碍的风险以及重症患者几个月后的死亡率之间的差异尚不清楚。随后进行的以右美托咪定为主要镇静剂的开放标签试验未显示出与对照镇静方案（主要是丙泊酚）相比，急性脑功能障碍的减少，无呼吸机天数的增加或在天时的死亡率降低。经常使用非试验性镇静剂，很少患者保持轻度镇静。
重症医学专家建议针对接受机械通气和持续镇静的成年人，以轻度镇静为目标，使用右美托咪定或丙泊酚镇静。鉴于右美托咪定的优异免疫调节作用及其对脓毒症患者的益处（与苯二氮卓类药物相比），我们设计了MENDS2试验（最大程度地提高了急性呼吸衰竭脓毒症患者的镇静效果并降低了神经功能障碍和死亡率），以测试右美托咪定是否会导致在患有脓毒症的机械通气成人中，短期和长期结局是否优于丙泊酚。
方法
试验设计与监测
我们在美国的13个医疗中心进行了一项双盲，随机，对照试验。每个中心的机构审查委员会都批准了该协议。患者或他们的代理人应在入组前提供书面知情同意书。该试验是由作者设计的，作者收集并分析了数据，证明了数据的准确性和完整性，保证了试验符合协议的真实性，并签署并同意将手稿出版。独立的数据和安全监控委员会对试验进行了监督。辉瑞提供了右美托咪定试验药物，但在试验的设计或进行，数据分析或手稿撰写中均没有作用。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了右美托咪定的研究新药申请，申请时间超过24小时，剂量最高为每公斤每小时1.5μg。在注册开始之前，我们已在ClinicalTrials.gov上注册了该试验。在揭露小组任务之前，我们在开放科学框架于年1月发布。
患者选择和随机分组
我们纳入了依次接受医疗或外科ICU，怀疑或已知感染并接受持续镇静以进行有创机械通气治疗的成年人。如果患者有基线严重认知障碍，则将其排除在外；怀孕或哺乳；失明，失聪或无法听懂认可的语言；患有二级或三级心脏传导阻滞或持续性心动过缓需要干预；对右美托咪定或丙泊酚过敏；有苯二氮卓类药物的适应症；预计立即停止机械通气；预期会出现48小时以上的神经肌肉阻滞；处于垂死的状态；或在达到所有纳入标准之前接受机械通气超过96小时。补充附录。我们使用计算机生成的按入选部位和年龄（65岁vs.≥65岁）分层排列的置换块，随机分配患者以1：1的比例接受右美托咪定或丙泊酚。研究人员，临床医生（床边护士除外），患者和家属都不知道小组的任务。
实验干预和测量
研究药剂师在用不透明塑料袋覆盖的相同静脉输液袋中制备了右美托咪定（5ug/ml）和丙泊酚（10mg/ml），以ml/h为单位给药，以维持研究双盲效果。床边护士用不透明的覆盖物覆盖静脉输液管，并确认覆盖物在研究人员或临床医生进入患者房间之前在位置。最初以与患者在随机分组之前接受的镇静剂量相同的剂量输注试验药物。床边护士使用了基于体重的剂量指南（0.15至1）。右美托咪定5ug/kg.h，丙泊酚5-50ug/kg.min,每10分钟调整一次试验药物以达到临床团队设定的镇静目标并记录每次调整和的理由。临床团队使用里士满躁动镇静量表（RASS，评分范围从?5[无反应]到+4[好斗]），设定镇静目标，主要是轻度镇静（RASS评分为0到-2）。
在发生低血压，心动过缓，镇静深度超过目标水平，自发觉醒试验或手术的情况下，暂时停止使用试验药物。如果患者持续出现症状性心动过缓，新发的二级或三级心脏传导阻滞，严重的过敏反应，疑似异丙酚相关的输液综合征（难治性休克，横纹肌溶解，酸中毒和与高异丙酚有关的肾衰竭），则该试验药物将永久停药。暴露），或与干预措施相关的任何严重不良事件。在14天的干预期，拔管或从ICU出院后（以先到者为准），停止试验药物的使用。如果有镇静作用，则在14天的干预期内对气管插管并再次插管的患者恢复了试验药物的治疗。
我们通过间歇性阿片类药物推注或芬太尼输注来治疗疼痛。其他患者治疗依据基于国际指南的建议。
所有中心均执行了ABCDE（觉醒和呼吸协调，镇静选择，谵妄监测和管理以及早期行动）集束化治疗包，并加强了研究者的力量，并记录了每天的依从性。除了由护士进行的治疗评估外，训练有素的研究人员还评估了患者使用RASS引起的觉醒水平，ICU的谵妄评估方法（CAM-ICU）和重症监护疼痛观察工具在ICU中每天进行两次评估，然后在从ICU转移至14天或直到出院或死亡之前每天进行一次评估。当患者完全清醒时，我们努力进行谵妄评估。RASS得分为-4或-5表示昏迷，而CAM-ICU得分为正表示谵妄。
随机六个月后，研究人员评估患者对接受记者电话采访的认知状态（TICS）认知问卷调查和电话确认，与日常生活能力（ADL）的卡茨活动规模的功能状态34和功能活动调查（FAQ），3生活质量（欧洲生活质量5维度（EQ-5D）调查）。
研究终点
主要疗效终点是在14天的干预期内没有谵妄或昏迷的存活天数。次要疗效终点包括使用年龄校正的TICS总分（TICS-T得分）在28天时无呼吸机天数，在90天时死亡，在6个月时整体认知。
统计分析
由于入组速度慢于预期，数据和安全监控委员会和美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth）于年3月批准了一项方案修订案，将入组目标从名患者降低至名接受该试验药物的患者，以提供85％的检测能力假设丙泊酚组的预期死亡率为30％，则两组之间没有谵妄或昏迷的存活天数相差1.5天，并且有80％的能力可以检测90天时死亡率的12个百分点的绝对差值。我们至少有80％的能力可以检测两组之间经过年龄调整的TICS-T得分的3.9点差异，其中5点差异被认为在临床上很重要。
我们分析了经修改的意向性治疗人群中的数据，这些人群被预先指定为接受随机分组并接受试验药物的所有患者。我们使用单变量方法和多变量回归模型分析了主要和次要终点，并认为调整后的分析是主要分析。我们使用logistic回归分析了6个月时没有谵妄昏迷的存活天数，无呼吸机的天数以及年龄调整后的TICS-T得分，并使用Cox比例风险回归分析了90天时的死亡情况。
我们将主要终点分析的统计显著性水平调整为P0.，以说明一项预先指定的计划中期分析。所有其他终点的统计学显著性水平为P0.05。医院内变量，多次插补用于部分可用的长期终点，以避免因丢失变量而产生偏差。在次要终点的分析中，我们没有针对多重比较进行调整。我们使用ResearchElectronicDataCapture软件（范德比尔特大学REDCap）进行数据管理，并使用R版本3.6.2（RFoundationforStatisticsComputing）进行统计分析。
结果
患者
从年5月到年12月，我们筛选了例患者，其中例（91％）符合至少一项排除标准（图1）。在名患者中，随后发现6名不合格，名患者接受了随机分组，名患者开始接受右美托咪定（名患者）或丙泊酚（名患者）。表1和表S1显示了患者的人口统计学和住院特征。
干预手段
表2列出了试验药物剂量，剂量调整和镇静方案的详细信息。由研究小组评估的中位RASS评分为-2（四分位间距，-3.00至-1.00），而患者正在接受试验药物（给药中位数，3.0[四分位间距，2.0至6.0]），表明镇静程度较轻患者仅通过言语刺激即可进行眼神交流的能力（图S1）。两组的目标镇静时间均接近60％（图S2）。床边护士在给药期间将试验药物的输注调整为中值的10倍（四分位间距为5到21）。调整输液的常见原因包括镇静不足，镇静过度和低血压。该试验药物暂时保留在所有患者的四分之一中。约有一半的患者使用了咪达唑仑急救，最常用于程序镇静或在神经肌肉阻滞过程中使用，服用该药物后几天的每日平均暴露值为4mg（四分位间距为2至11）。使用开放标记的异丙酚（右美托咪定组占13％，丙泊酚组占8％）和右美托咪定（右美托咪定组中占4％，丙泊酚组中占3％）很少，剂量低，表明高遵守协议。总体而言，有42％的患者接受了抗精神病药物治疗。在接受机械通气的过程中，柔软的手腕约束装置是我们试验ICU的标准治疗；因此，有96％的患者在3天内进行了约束（四分位间距为2到5）。17％的患者使用了神经肌肉阻滞剂输注，中位数为1天（四分位间距，1至2）。根据重症监护疼痛观察工具评分，两组患者的疼痛得到了很好的控制，并且我们注意到对ABCDE束中所有成分的依从性都很高。我们主动评估了临床医生和研究人员的失明情况，发现58位患者（14％）出现了失明事件，两组的发生频率相似。
观察终点
右美托咪定组（调整后的中位数为10.7天；95％置信区间[CI]为8.5至12.5）和丙泊酚组（调整后的）在14天的干预期内经调整的无谵妄或昏迷的存活天数无显著差异。中位数为10.8天；95％CI为8.7至12.6）（赔率为0.96；95％CI为0.74至1.26；P=0.79）。同样，我们发现右美托咪定组和丙泊酚组在28天无呼吸机天数（调整后的中位数分别为23.7天和24.0天；比值比为0.98；95％CI为0.63至1.51）之间无显著差异。在90天时（81例患者[38％]与82例患者[39％]；危险比1.06；95％CI0.74至1.52）。表3，图2和图S3显示了主要和次要功效终点分析的结果。
在随机分组后的6个月内，我们评估了超过90％的合格患者（图1）。每组中约25％的年龄调整后的TICS-T得分低于人群标准2个标准差（即，≤30，与损伤一致的水平），这表明危重病6个月后具有临床意义的重要认知功能障碍。我们观察到，在6个月时，年龄调整后的TICS-T评分中，右美托咪定组和丙泊酚组之间无显著差异（校正后的中位数评分为40.9比41.4；比值比为0.94；95％CI为0.66至1.33）。两组之间在6个月时的中位认知，功能和生活质量评估得分之间没有临床意义上的显著差异（表S4）。
敏感性分析的结果在质量上与主要分析的结果相似，该结果包括10例接受了随机分组但从未接受过试验药物的患者（表5）。与入院时相比，根据入组年龄，基线认知水平和医学水平，研究治疗对终点的不同作用结果表明，这些相互作用的临床重要性似乎很小（图4至9）；但是，该试验可能没有足够的能力得出关于这些或其他亚组的结论。
安全终点
表S6和S7分别显示了器官功能障碍和安全终点的数据。两组患者随机分配后出现器官功能障碍，低血压或严重乳酸性酸中毒的比例在两组中相似。两组需要停药的症状性心动过缓相似（表2）。右美托咪定组患急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或试验药物停药的迹象的患者较少，丙泊酚组自行拔管的患者较少。在第7天和第14天，丙泊酚组的血浆中甘油三酸酯水平和甘油三酸酯水平严重升高（mg/dL）的患者的比例在定量上高于右美托咪定组，尽管这些差异在临床上不太可能相关。同样，右美托咪定组第14天的血浆中皮质醇水平略低于丙泊酚组，包括较高比例的低皮质醇患者（每分升20μg）。临床医生可以获得这些结果而没有分组指征，并且由于高甘油三酯血症而中止了八名患者的试验药物。一名患者怀疑丙泊酚相关的输液综合症（后来被否决），并停用了丙泊酚。
讨论
在这项多中心，双盲，随机，对照试验中，采用建议的轻度镇静方法对患有机械通气的脓毒症通气成人进行治疗，我们没有发现右美托咪定镇静比无异丙酚可存活更多天数，且无急性脑功能障碍。此外，我们发现右美托咪定组和丙泊酚组在6个月时在28天无呼吸机天数，在90天时死亡，或在全球认知度（使用年龄校正的TICS-T评分评估）方面没有差异。两组的安全终点也相似。
尽管最近的数据表明许多接受机械通气的危重成年人可能不需要镇静剂输注，但我们的研究专门招募了患有脓毒症的成年人，他们患有疾病的严重程度，ARDS的风险更高，并且需要持续镇静。与该人群中的GABA镇静剂相比，使用右美托咪定观察到的更好的可唤醒性，止痛特性和缺乏呼吸抑制的效果非常重要。数据表明右美托咪定和GABA镇静剂在先天免疫和感染风险方面存在显著差异，包括证据表明右美托咪定可能具有更好的抗炎作用。尽管这些理论上的益处和研究支持右美托咪定的使用，但右美托咪定和丙泊酚之间的选择在脓毒症等危重疾病的复杂环境中，单独使用似乎并没有实质性影响患者的预后。因此，我们的发现强烈加强了当前的指南，该指南建议当需要或不需脓毒症且需要机械通气的成人持续镇静时，使用右美托咪定或丙泊酚进行轻度镇静。
我们的试验以将右美托咪定与丙泊酚进行比较的其他试验为基础，在方法学上取得了重要进展，包括镇静性试验药物的盲性更高，镇静剂暴露组之间的分离度更高以及对轻度镇静剂的依从性更严格这些方法高度符合标准化的多组分镇静管理集束化治疗包（即ABCDE集束化治疗包），已被证明可以降低死亡率并改善其他重要结局。Kawazoe等人的研究随机分配了名脓毒症患者，这些患者需要机械通气以右美托咪定（最高每公斤每小时0.7μg/kg.h）进行开标签镇静或不使用右美托咪定的镇静（输注异丙酚或咪达唑仑或两者）。到7天。在1个或多个研究天中，右美托咪定组中有29％的人接受了异丙酚（几乎是本研究交叉率的三倍），而高达21％的人接受了咪达唑仑。作者发现没有谵妄或昏迷的天数，无呼吸机的天数或使用右美托咪定的28天时的死亡率无显著差异，尽管该试验可能不足以评估死亡率的差异。
最近，Shehabi等人进行了具有里程碑意义的开放标签的右美托咪定随机试验（每小时每公斤高达1.5μg），与常规治疗（输注异丙酚或咪达唑仑或两者）相比，在长达28天的时间内进行了更多试验。超过名重症患者。作者在28天无谵妄或昏迷的天数，28天无呼吸机的天数，90天的死亡（包括对名疑似或疑似患者的亚组分析中）之间没有发现两组之间的显著差异。确诊为脓毒症）或天死亡。右美托咪定组的大多数患者（86％）接受丙泊酚的中位治疗时间为2.0天，而23％的患者接受咪达唑仑的中位时间为0.5天。组之间缺乏分隔的局限性限制了结果的解释。尽管在本研究中14％的患者表现出明显的发作并且在约10％的患者中出现交叉现象，但我们认为我们的方法严谨性得出了更明确的结论：右美托咪定和丙泊酚在急性脑功能障碍，机械通气需求方面具有相似的功效轻度镇静目标和ABCDE集束化治疗包用于治疗重症机械通气脓毒症成年人时的死亡率。从生物学上讲，脓毒症患者应从右美托咪定中受益，因为它具有免疫调节和消炎作用。因此，没有脓毒症的患者接受右美托咪定治疗的结局与我们报告的结果大不相同的可能性很小。
重症患者治疗中