摘要：目前高血压（hypertension，HTN）存在发病率增加、发病年龄前移的现象，可并发多种心脑血管疾病且预后不良；其发病机制与血管内皮损伤及其介导的炎症、血流机械力改变、血管重构有关。血管生物力学变化是本病的早期和关键致病因素，机械性敏感离子通道及其蛋白通过改善细胞膜张力、调节血管张力及收缩力、参与血管重塑等血管生物力学变化影响高血压的病理进程。活血化瘀类中药发挥对高血压患者血流机械力的调控及维持血压平衡作用，临床有多种中成药用于高血压的治疗，具有良好的疗效。通过对机械性敏感离子通道蛋白家族对心血管系统疾病的调控进展及基于机械力调控的活血化瘀中药对高血压治疗机制进行综述，并对活血化瘀类中药通过机械性敏感离子通道干预高血压进程的可行性进行展望，以期为高血压的临床治疗策略提供新的参考。
高血压是导致多种心脑血管疾病的危险因素，基于国内成人高血压普查发现，高血压发生率逐年升高[1-3]。长期高血压状态将会增加脑卒中、糖尿病、冠心病、高血压视网膜病变、慢性肾功能不全等疾病发生风险。血管平滑肌细胞及内皮细胞作为血管壁主要构成。高血压患者的血流剪切力发生改变，并对血管壁细胞产生机械刺激变化，进而激活血管壁细胞中的机械性敏感离子通道。机械性敏感离子通道是将外界机械刺激转化为电信号或其他生物活动传导入细胞的离子通道，是细胞对机械力感知的分子基础。有研究表明机械性敏感离子通道在高血压等心血管疾病的发生发展过程中起到重要作用。中医认为“气病”“血病”“脉病”贯穿高血压发病过程，根据“久病多瘀”理论，提出活血化瘀药治疗高血压。本文通过对临床常用治疗高血压的活血化瘀药通过干预机械性敏感离子通道进行综述和展望，以期为高血压治疗提供进一步参考。1高血压与心血管生物力学的关系
1.1心血管生物力学概述
心血管系统生物力学包括血管的力学性质与血流动力学。血管壁由内、中、外3部分组成。其中中层由肌肉组织组成，是血管壁力学性质的主要决定因素；其中胶原纤维与弹性纤维作为动脉非线性力学性质的基础，与平滑肌的性质、分布及空间构型共同决定了中层组织的力学性质[4]。血液作为一种特殊的流体，其基本原理与一般流体力学原理相同[1,5-6]。血液在血管内流动对血管壁产生力的作用，依据血流对管壁产生压力的方向，分为剪切应力与周向应力。其中心血管生物力学与血管收缩关系见表1。心血管系统是一个以心脏为中心的力学系统[7]。心血管的力学性质及血流动力学通过血压的变化影响血液在机体的运动与分布，改变各组织间营养物质及代谢产物的分配与平衡，维持机体稳态。心血管生物力学通过对血液流动影响因素的研究，探究与血管重建相关的力学因素，从力学角度寻找心血管潜在的药物作用靶点、心血管信号转导通路和力学调控途径，为心血管疾病的发生建立理论基础，继而为心血管疾病的预防及治疗提出可行性策略[8-11]。
1.2高血压概述
血压，即血管内血流对单位面积血管壁的侧压力的大小，临床监测血压一般为动脉血压。高血压是指以体循环动脉血压增高为主要特征的临床综合征，可伴随心、脑、肾等重要器官的功能或器质性损伤继而导致其功能衰竭[1]。临床依据患者未使用降压药情况下，测得收缩压≥mmHg和/或舒张压≥90mmHg，诊断为高血压。1.2.1高血压发病机制高血压的发病机制一般认为与内皮损伤、血管平滑肌细胞增生、基质沉积所致的血管壁增厚和管腔狭窄、血管重构等因素有关。按照调控机制的不同，将高血压的调控分为神经调控、肾脏调控、激素调控、血管调控、胰岛素抵抗调控。具体见图1。
血管张力和血压变化由血管自主调节功能控制，内皮细胞通过感知血液剪切力，释放一氧化氮（NO）等血管舒张因子是调控血压的重要因素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统通过促进内皮细胞释放NO等血管收缩因子，改变血管收缩参与高血压的发生发展过程。Ortega等[12]通过对美国黑人人群中高血压发病机制进行研究，发现高血压与肥胖症的发生、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活和盐摄入量有直接关系。对高血压动物外周系统的研究发现，巨噬细胞极化可以通过炎症细胞因子刺激神经免疫系统导致血压升高，参与高血压的发生；而血管紧张素可以促进M2型巨噬细胞分化，进一步推动高血压的发生[13]。钠、钾、钙等阳离子参与机体心脏跳动、神经递质合成与释放、凝血等生理活动。各离子通道异常会导致交感神经异常放电，引起高血压的发生。肾脏对维持机体钠、钾离子平衡具有重要作用，富含钠离子及钾离子缺乏的现代饮食，导致机体对钠、钾离子摄入失衡，进而导致氧化应激和肾小管间质炎症的发生；相关动物实验表明，血管紧张素诱导的肾脏与心血管系统中的氧化应激是高血压发病的重要机制，而高盐摄入引起钠离子水平过高介导的动脉压升高可能是盐敏感型高血压的发病原因[14-17]。基于表观遗传学研究发现，高血压病理过程中存在不改变DNA序列但表达性状发生改变的现象，其中MicroRNA（miRNA）通过调控血管紧张素II的水平、参与血管平滑肌细胞表型转化、影响内皮细胞功能等方面在血压调节中具有重要作用[18]。1.2.2剪切力对高血压的影响高血压时，随着动脉系统血液动力学的异常变化，剪切应力与周向应力也发生改变。段晓杰等[19]通过计算机仿真技术，重建主动脉三维模型，在不同血压条件下，观察主动脉内血流对主动脉壁剪切力的变化；发现高血压下，血流对主动脉剪切力升高，易导致复杂的涡流情况，并随着血压升高，患主动脉夹层患者发生夹层破裂的可能性增加。临床研究发现[20-21]，与正常人血压相比，高血压及高血压颈动脉不稳定斑块患者颈动脉血流剪切力均有不同程度降低，严重者可能发生患者斑块破裂致死。Bellien等[22]基于血流剪切力在高血压病程中的作用，对动脉血栓的形成进行了初步研究，发现高血压患者动脉中剪切力增加可能导致纤溶酶原激活物（tissueplamnipenactivator，t-PA）水平升高，而后者可将纤溶酶原转化为丝氨酸蛋白酶纤溶酶，继而降解为纤维蛋白凝块，增加动脉血栓形成的风险。
1.2.3中医对高血压的认识中医无高血压相应的病名与记载，属于“中风”“眩晕”“郁证”等范畴，以情志失调、饮食失节、过病久劳、内伤虚损为主要病因[23]；病位在肝、脾、肾。古代医家认为“诸风掉眩，皆属于肝”，提倡高血压应从肝论治[24]；但基于临床中高血压病程时间长、需终生服药，且其病机复杂多变，实证虚证交互为病，治疗不应只遵循从肝论治。故其病机表现为风、火、痰、虚、瘀；情志失调以致肝郁气滞，化热而热极生风，风阳上扰而头痛眩晕；久病过劳而五志过极，则化热生火，肝火上亢冲头目；又有饮食失节，内伤虚损，则食滞不化，聚湿成痰，引起气机不畅，迁延不愈以致痰阻化瘀，眩晕内生。
依据高血压中医证候临床调查发现，实证要素为阳亢、血瘀、痰湿、痰浊，虚证要素为阴虚、气虚[25]。按辨证不同，治则不同，治以疏肝行气、活血化瘀、散结解郁、清热化痰。其中活血化瘀治法的主要适应证包含：疼痛、肿块、出血、精神异常、少苔或无苔、脉涩等。2机械性敏感离子通道的生物学作用
2.1机械性敏感离子通道概念及分类
机械性敏感离子通道是一类通过感受细胞膜表面张力变化，将胞外的力学等信息变化转化为电化学信号传入细胞的离子通道。机械敏感通道蛋白能够将外界机械刺激转化为电信号或其他生物活动传导入细胞，引起细胞产生反应，属于细胞膜蛋白的一种，是细胞对机械力感知和相应的分子基础。目前将已鉴定的真核生物机械性敏感离子通道分为退化蛋白/上皮钠离子通道（degenerin/epithelialsodiumchannel，DEG/ENaC）、瞬时受体电位通道（transientreceptorpotential，TRP）、双孔钾通道（two-pore-domainpotassiumchannel，K2P）、Piezo蛋白通道及Pannexins蛋白通道5类[26-27]。2.2机械性敏感离子通道对心血管系统的影响
2.2.1瞬态受体电位通道对心血管系统的影响机械性敏感离子通道可能与心脏肥大、心力衰竭的发生有关[26]。基于缺氧大鼠模型，发现TRPC1、TRPC6及其介导的钙库操纵性钙内流（store-operatedcalciumentry，SOCE）、受体操控式钙内流（receptor-operatedcalciumentry，ROCE）能够升高缺氧大鼠肺动脉平滑肌细胞的基础张力，调节细胞内钙离子水平，表明TRPC1、TRPC6与参与缺氧肺高压下的血管重塑、调节血管张力及收缩力[28]。研究发现，敲除心肌细胞上的TRPC基因或使用TRPC抑制剂，能够激活钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子通路，抑制内皮素、去氧肾上腺素和血管紧张素II的表达，有效防治心肌肥大和心力衰竭；而抑制肌膜中选择性瞬时受体电位通道2（transientreceptorpotentialvanilloid2，TRPV2）积聚可有效防止心肌纤维化，并降低钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的活化，抑制TRPV2基因表达，可防止心脏肥大的进展[29-30]。TRP通过影响Ca2+通道，调节阳离子流入影响胞内Ca2+动力学参与内皮依赖性血管舒张及血管壁通透性的调节，与高血压的疾病发生发展有密切关系[31]。
2.2.2Piezo蛋白对心血管系统的影响心肌细胞属于终末分化的永久细胞，没有再生能力，一旦受损将导致心肌纤维化，丧失了原有的肌肉功能。Piezo1能够调控干细胞向心肌细胞分化。夏雨涵[32]通过整合素β1影响以及调节Ca2+浓度发现人脐带间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）在硬度为13～16kPa的基质上倾向于心肌分化，可用于心肌梗死等心源性猝死疾病的治疗。通过对Piezo1敲除胚胎的研究中发现，Piezo1在发育中的血管内皮中表达，其基因缺失导致血管结构显著改变，内皮中的Piezo1表达是血管对剪切应力敏感性的基础，当血流流量增加时发生响应导致钙内流，同时内皮细胞中Piezo1的缺失导致血管壁组织和纤维组织对剪切力的响应发生改变；这表明内皮细胞中Piezo1的剪切应力激活是血管正常发育所必需的[33]。
2.3机械性敏感离子通道在高血压疾病进程中的潜在作用机制
动脉压力感受反射（arterialbaroreflex，ABR）是维持动脉血压稳定的重要调节机制，当动脉血压升高/降低时，动脉血管壁外膜的压力感受器通过抑制/兴奋心血管交感中枢、兴奋/抑制心迷走神经，使血压降低/升高。Zeng等[34]发现，动物分别敲除Piezo1和Piezo2后，压力反射消失，出现ABR障碍，证明Piezo蛋白是一种血压感受器，参与ABR的调控。另有研究发现Piezo1蛋白能通过促进血管舒张因子的释放而降低血压。Wang等[35]通过内皮细胞Piezo1敲除小鼠，证明Pannexins蛋白介导Piezo1依赖的腺嘌呤核苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP）释放，继而引起P2Y2/Gq/G11介导的NO产生；进一步研究证明通过给予特异性激活剂Yoda1模拟血流剪切力对内皮细胞的刺激，结果表现出明显的血管舒张[36-37]。基于现有研究发现，机械性敏感离子通道通过抑制心血管交感中枢，兴奋心迷走神经，促进血管舒张因子NO释放，进而舒张血管，抑制血压升高，在高血压的病程及治疗过程中发挥作用。具体机制见图2。3活血化瘀中药干预机械性敏感离子通道治疗高血压的展望
中医认为瘀血是高血压重要的病因之一，血瘀证为高血压常见证型[38]；治以活血化瘀。活血化瘀药是指以温经通络、散寒化淤、驱散阴寒凝滞之邪，使经脉舒通活血化瘀的中药。活血化瘀法是运用和血行血、活血化瘀以及破瘀散结的药物，治疗因瘀血引起患者气血失调、脏腑失和及由此产生的血行不畅、瘀血阻滞、血结癥积等各种“血瘀”病证的方法。按照药的作用强弱，将活血化瘀中药分为和血行血药、活血化瘀药、破血散结药。3.1活血化瘀中药分类及治疗高血压研究进展
3.1.1和血行血药和血行血药具有养血和血、行血通络之功效，临床主要用于治疗女性月经不调、痛经、经血中有血块以及闭经等疾病。常用药物有丹参、红花、桃仁、牛膝、虎杖、鸡血藤、益母草、泽兰、王不留行、刘寄奴等。叶天士在《临证指南医案》中认为女子以肝为先天，肝失疏泄以致气血不畅，冲任不调而引起妇科疾病的发生，因此和血行血药使用时常配伍疏肝理气药。
临床研究发现，复方丹参滴丸通过改变高血压患者血液流变学指标，有效改善患者慢性脑供血不足[39]；丹参酮IIA等丹参有效成分或丹参通脉胶囊及丹参川芎注射液等含丹参中成药临床用于治疗老年高血压、高血压肾病、高血压伴心肌梗死等高血压及高血压并发症[40-44]。丹参酮IIA作用于盐敏感型高血压大鼠外周系统及神经系统，抑制高盐诱导的下丘脑旁核氧化应激，抑制交感神经兴奋，从而降低动脉血压[45]；同时，丹参酮IIA可抑制肾性高血压大鼠心室肥大和心肌细胞凋亡，并抑制心肌血管紧张素Ⅱ表达，升高血管紧张素（1-7）与血管紧张素转化酶2（angiotensinconvertingenzyme2，ACE2）水平，以对高血压大鼠发挥治疗作用[46-47]。
3.1.2活血化瘀药活血化瘀药大多具辛行、辛散之性，活血行气而得止痛之功。用于因气血瘀滞所致的头痛、胸胁痛、痹通等痛症。常用药物有川芎、姜黄、乳香、没药、郁金、五灵脂、延胡索、银杏叶、赤芍、蒲黄等。
晏相如等[48]运用网络药理学方法对川芎治疗高血压作用机制进行预测，发现川芎通过磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol3-kinase-proteinkinaseB，PI3K-Akt）信号通路、缺氧诱导因子1（hypoxiainduciblefactor-1，HIF-1）信号通路、钙信号通路、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）信号通路、环鸟苷酸-蛋白激酶G（cyclicguanosinemonophosphate-proteinkinasesG，cGMP-PKG）信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、多巴胺能神经突触等通路对血管内皮生长因子A（vascularendothelialgrowthfactor，VEGFA）、转录因子AP-1（activatorprotien-1，AP-1）、信号转导和转录激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）、内皮型一氧化氮合成酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS）等靶点相互作用对高血压发挥治疗作用。动物实验研究发现，赤芍通过干预高血压模型大鼠重构基质金属蛋白酶9与金属蛋白酶组织抑制因子1的水平，参与血管壁氧化应激过程；同时通过干预高血压大鼠血小板可溶性白细胞分化抗原40配体（solubleclustersofdifferentiation40ligands，sCD40L）、超敏C-反应蛋白（hypersensitive-C-reactive-protein，hs-CRP）水平，调节NO，以调节模型动物血压[49-50]。尚沛津等[51]对高血压模型大鼠研究发现，乳香活性成分11-羰基-β-乙酰乳香酸不具有血压调节作用，其通过干预高血压动物血管重构，发挥对高血压的治疗作用。3.1.3破血散结药破血散结药药性峻猛，有攻坚消积、破血逐瘀、祛瘀生新之功效。主治癥积、痹症、血痨等。此类药药性强烈，且有毒，易耗血伤阴，故阴虚亏虚、气虚体弱者慎用。常用药物有三棱、莪术、水蛭、穿山甲、斑蝥等。
王文清等[52]用三棱、莪术配伍附子、肉桂等中药作温肾化痰方，治疗高血压肾病致早期慢性肾衰患者，结果发现，治疗后患者肾功能指标明显好转，血肌酐下降，肾小球滤过率上升。通过对张德英教授治疗高血压进行数据分析，发现赤芍、郁金、莪术、三棱等活血化瘀药物临床应用频率超过20%[53]。3.2通过Ca2+通道治疗高血压的活血化瘀中药干预机械性敏感离子通道的展望
通过对盐敏感性高血压患者钙摄入与代谢的研究发现，在原发性高血压患者中，低钙摄入、阳离子代谢异常对高血压的发生有重要影响，这在原发性高血压动物模型中已得到验证[54]。有研究通过对临床治疗原发性高血压常用中药进行统计，辅助网络药理学对与高血压治疗相关的目标通路分析发现，以丹参为主的活血化瘀药可通过钙离子通路发挥抗高血压作用[55]。研究发现，丹参注射液具有钙通道阻滞剂作用，能够抑制L-型钙离子通道，继而抑制心肌细胞Ca2+内流，降低细胞内钙水平；丹参酸A作为丹参主要药理活性成分，是丹参注射液抑制钙离子通道的物质基础之一[56]。同为活血化瘀药中当归的活性成分当归挥发油，对血管紧张素Ⅱ诱导肥大心肌细胞CaN通路及T型钙离子通道具有抑制作用，能够阻滞钙离子进入胞内[57]。研究表明红细胞中钙离子与Piezo1、TRP等机械性敏感离子通道具有密切相关性[58]。邢作英[59]对肉桂含药血清对豚鼠心室肌细胞刺激，发现其能抑制L-型钙离子通道，具有钙通道阻滞剂作用。基于以上研究预测，丹参、当归、肉桂等中药的活性成分通过干预机械性敏感离子通道，维持机体钠、钾、钙阳离子平衡，降低血管紧张素II水平，发挥舒张血管作用以治疗高血压。3.3通过血管重构治疗高血压的活血化瘀中药干预机械性敏感离子通道的展望
血液剪切力是高血压血管重构的主要作用力之一；而机械活化的Piezo1在早期发育过程中是血管结构的决定因素。通过对内皮细胞特异性敲除肾上腺髓质素受体或Gas小鼠的研究发现，Piezo1介导了剪切力诱导的肾上腺髓质素释放，进而激活了Gs耦合受体，随后环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphatec，cAMP）水平的增加诱使eNOS磷酸化激活，抑制血管舒张以推动高血压的病程发展[60]。研究发现TRP中的TRPV4对剪切力诱导的血管舒张维持血管张力具有重要的生理意义，eNOS下游的NO具有扩张血管作用，发现高血压模型中TRPV4、eNOS活性受到抑制，TRPV4-eNOS复合体物理耦联的下调，NO水平降低，导致血管舒张功能下调[61]。川芎是临床治疗高血压的常用中药，其活性成分川芎嗪是发挥川芎抗高血压作用的主要药效成分，川芎嗪能够通过上调NO水平并降低内皮素水平，以调节血管形变，调节血管平滑肌细胞的增殖与迁移，进而参与血管重构，发挥调节血压的作用[62]。其他研究发现，王不留行黄酮苷、丹参水溶性成分、赤芍总苷等多种活血化瘀药有效成分具有保护血管重建的作用[49,63-64]。结合上述研究进行预测，认为活血化瘀药中活性成分可能通过提高Piezo、TPR家族蛋白活性，激活机械性敏感离子通道，进而改变血液剪切力、肾上腺髓质素活性，促进NO等扩张血管活性物质释放，扩张血管并维持血管舒张以发挥对高血压的治疗作用。3.4通过改变血液流变学指标治疗高血压的活血化瘀中药干预机械性敏感离子通道的展望
血液流变学改变与动脉高压之间有密切关系，患者全血黏度、血细胞比容、红细胞聚集指数等血液流变学指标改变可能是血压异常升高的先兆；对高血压患者血液流变学检测发现，其全血和血浆黏度增加，红细胞硬度和聚集性等相关性指标明显上升[65]。通过对使用活血化瘀药治疗高血压患者的研究发现，丹参、当归及其他活血化瘀类中药组成的方剂能够显著改善病人血液流变学指标。曲燕等[43]在临床中应用活血化瘀方剂丹参饮治疗高血压患者，发现与对照组相比，中药治疗组治疗后全血黏度比高切、全血黏度比低切、红细胞压积、全血黏度等血液流变学指标均明显改善。更多临床文献表明，丹参中成药或活性成分对患者全血黏度、血细胞比容、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数等血液流变学指标有改善作用[66-67]。动物实验证明，当归、赤芍等活血化瘀药能够显著改善模型大鼠全血黏度与血浆黏度[68-69]。活血化瘀药可能通过干预机械敏感通道蛋白活性，激活机械性敏感离子通道，改变血细胞流变性，降低全血及血浆黏度、红细胞比容等血液流变学指标，改变血液剪切力以发挥降低高血压患者血压的作用。4结语
高血压是常见心血管疾病之一，发病机制复杂，由多种因素共同导致，遗传因素、环境因素、体质饮食及药物等因素与高血压发病均有密切关系。我国人群高血压患病率逐年递增，高盐饮食、肥胖、糖尿病、血脂异常等是导致我国高血压患者发病的重要危险因素。传统西医一般通过降压药物干预治疗，常见降压药物分为：利尿类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等[70-71]。但降压药物需长期服用，且会导致头晕、心动过缓、胃肠道反应、水肿、咳嗽等不良反应发生。而中医药具有安全、可靠、不良反应小等优点，对于高血压的治疗具有独特优势。因此，急需在传统治疗方法基础上，结合中医药特色理论，进一步探讨中医药对高血压的治疗研究。基于已有研究发现，机械性敏感离子通道与高血压的发生发展有密切联系。机械敏感通道蛋白受血管生物力学的影响，在外界刺激的影响下，通过控制或诱导钙离子通道的激活、血液流变学相关指标改变及促进血管新生，参与高血压病程。对中药治疗高血压进行活性成分筛选及机制研究发现，多种活血化瘀药有效成分或有效部位具有抑制钙离子通道、改善血液流变学的药理活性，为临床中高血压的治疗提供方向。现阶段关于活血化瘀药通过干预机械敏感通道蛋白治疗高血压的作用机制尚不明确。因此，研究活血化瘀药干预机械性敏感离子通道的生理作用，为高血压等心血管疾病的治疗及活血化瘀药的开发提供新的研究方向。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来源：张家祥，钟颖，黄娜娜，邝江莹，刘持年，孙蓉．活血化瘀中药基于机械性敏感离子通道治疗高血压研究策略的展望[J].中草药,,52(8):-.
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