翻译整理：张诗盈车京津
栏目介绍
津日心闻是由医院心内科车京津主任医师及其研究团队推出的一档关于心血管领域前沿文献精准解读栏目，面向所有心血管内科医生及研究人员，提供涵盖心血管领域各个方向的学术文献精准解读，以供相关专业人士学习查阅。
目录
Part1Farby病的概述、流行病学
Part2Farby病的病因、病理生理学
Part3Farby病的临床表现（内附有局部病变图片，请谨慎观看）
Part4Farby病的诊断、管理Part5病例分享Part1Farby病的概述、流行病学
概述：
Fabry病（法布里氏病）是一种由GLA基因异常导致α-半乳糖苷酶A缺乏的X连锁性溶酶体储存障碍性疾病，由此引起的鞘糖脂异常积聚引发多种临床症状和体征。通常首发症状出现在儿童期，到了中年，未经治疗的病人往往会出现危及生命的并发症。未经治疗的男性患者预期寿命减少20岁左右，在35岁后存活率急剧下降。女性发病一般比男性晚，预期寿命减少了15岁左右。
流行病学：
据估计，全世界法布里氏病的发病率为1/至1/。目前未明确是否有任何种族倾向，加拿大新斯科舍省和美国西弗吉尼亚州显示其发病率增加。Fabry病可能没有得到充分的确诊方法，因为症状是非特异性的。残留的酶活性可能导致疾病进展缓慢，并导致所谓延迟性心脏或肾脏变异。一项关于新生儿Fabry病α-半乳糖苷酶A活性筛查的研究显示，名男性婴儿中有1人的突变发生率高得惊人。然而，只有一个新生儿有一个已知的突变，导致了典型的表型。其他11例有残留酶活性的突变，最终可能导致症状。
Fabry病已在无明显原因的患有心脏，肾脏，或脑血管疾病的不同的患者群体中被发现。在接受血液透析的终末期肾病患者中，其患病率在0.2%到1.2%之间；在成年男性隐源性卒中患者和男性不明原因左心室肥厚或肥厚型心肌病患者中，其患病率可能高达3-4%。
Part2Farby病的病因、病理生理学病因：Fabry病的遗传原因是众所周知的。GLA基因已被测序并鉴定出数百个突变。20个点突变（错义或无义突变）是最常见的，但也可以看到小的和大的缺失或插入。导致基因产物功能完全丧失的突变与该病的典型形式有关，而导致氨基酸替换的突变可能偶尔与轻度表型和晚期变异有关。目前尚未将基因型与临床表现联系起来。法布里病临床表现多种多样，即使在一个家族中，发病年龄、进展率和器官表现也有相当大的差异。这种差异表明，与突变类型无关的其他因素在确定疾病进展中也有作用。对于女性来说，X失活可能有一定的作用，但仅此一点就不太可能解释所有的临床变异。其他遗传和环境因素可能很重要。然而，没有明确的因素可以改变疾病的进程。
病理生理学：
α-半乳糖苷酶A的缺乏导致中性鞘糖脂，特别是球三糖神经酰胺和半乳糖神经酰胺在许多组织和细胞类型中的储存。这些分子的累积最终导致细胞功能障碍，进而引发炎症或纤维化。当症状发展到一定程度时，组织中至少发生了某种程度的不可逆损伤（图1）。组织损伤的机制被认为至少部分是由于鞘糖脂在血管内皮细胞（尤其是肾脏、心脏、神经系统和皮肤）中的储存引起的灌注不足，或与其他细胞类型中的沉积物引起的损伤相结合。疼痛和肢端感觉异常被认为是由周围神经灌注不良或神经元、背根神经节和脊髓内糖脂溶酶体积聚引起的。
心脏疾病与球三糖神经酰胺在心脏所有细胞成分中的积聚有关，包括心肌细胞、传导系统细胞、瓣膜成纤维细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞。然而，在心脏中，这种复杂脂质的慢性累积仅占心脏总重量的1–2%，这表明了其他疾病机制，如导致肥大、凋亡、坏死和纤维化的信号通路的激活。卒中可能是心源性栓塞的直接后果，也可能是继发于糖脂积聚、异常反应性的血管壁改变以及凝血通路的激活。法布里病导致的这些因素可能在有其他血栓前危险因素的个体中加剧。此外，Fabry病患者显示颈总动脉内膜显著增厚，脑血管自动调节和血管反应性异常，以及脑循环功能障碍，大脑后循环大量脑过度灌注。
球三糖神经酰胺在肾血管内皮细胞、足细胞和系膜增厚中的储存都已被报道。但这些过程是如何导致肾脏疾病的还不清楚。球三糖神经酰胺储存在血管内皮中会导致血管闭塞，进而导致肾小球硬化，最终引起肾功能衰竭。
Part2Farby病的临床表现
Fabry病临床症状的进展在概念上可分为三个连续的年龄段。
尽管疾病过程从早期开始，甚至在产前阶段就有证据表明存在鞘糖脂积累，但症状直到儿童早期才出现。
儿童的早期症状包括手和脚的灼痛、水肿、恶心、腹痛、餐后腹泻、生长不良和学校生活困难（主要是经常缺勤、缺乏参与特别是体力活动以及与慢性疼痛和胃肠道症状相关的行为问题；学习问题也有报道）。最近，一些关于患有Fabry病的儿科患者表现特征的研究表明，男孩在2岁时就开始出现症状，平均发病年龄为5–6岁。女孩在平均9岁时出现首发症状。
到20岁后，这些症状趋于进展，男性常出现蛋白尿。女性在这一时期也会出现症状，但蛋白尿的持续性较差。
最后，大多数受影响的男性会发展成肾功能衰竭。其他受影响的器官系统也在进展，导致危及生命的心脑血管症状。少部分Fabry病妇女没有严重的并发症，但研究结果表明，大多数都是有症状的，并往往伴有严重的并发症，特别是心脏病和卒中，心脏性死亡在女性中最为常见。尽管Fabry病男性患者最常见的死亡原因是终末期肾功能衰竭，但在目前的移植和透析时代，心脑血管并发症比以前更为普遍。
疼痛不仅是Fabry病的最早表现，也是最严重的致残并发症之一，尤其是在生命的前二十年。严重的肢体疼痛发作，也被称为Fabry危象，通常始于手和脚，并可辐射到近端。危象性疼痛通常由环境因素引起，包括热、压力、常见疾病、疲劳和运动。许多患者将手臂和腿部的慢性灼痛或刺痛与疼痛危象区分开来。这种疼痛应该独立考虑，可能需要不同类型的干预措施。随着时间的推移，慢性疼痛的强度可能会增加或减少。对一些患者来说，疼痛可能会持续一生；然而，随着年龄的增长，疼痛危象的数量往往会减少。与Fabry病相关的疼痛通常不伴有任何物理表现，如肿胀、红斑，甚至压痛。在某些患者中，它可能与发热和红细胞沉降率高有关，但这一发现并不一致。缺乏身体检查结果往往导致患者难以识别这种疾病。
在大多数50多岁的成年男性中，肾功能衰竭和慢性肾脏疾病是Fabry病的主要并发症。通常是通过异常的实验室结果而不是症状发现的，因为发生肾功能衰竭之前，症状可能不会显现。在第二和第三十年的生命中，肾功能不全的症状可能包括滤过过多、微量白蛋白尿、蛋白尿或异感尿（无法集中尿液）。肾脏疾病发展为肾功能不全，最终发展为肾功能衰竭。蛋白尿常被发现，并被认为是一个不良的预后迹象。当出现蛋白尿或肾功能不全时，肾脏的不可逆损害是可以预料的。早期治疗的患者对酶替代疗法的反应比晚期患者更好。
从最早的描述开始，心脏病就被认为是Fabry病的并发症。典型的心脏异常是肥厚型心肌病而不是限制性心肌病。心脏疾病的演变最初以心肌肥大为特征，随着疾病的进展，间质异常和替代性心肌纤维化变得重要。临床上，早期可见轻度舒张功能不全，晚期发展为收缩期和严重舒张性心室功能不全。无症状患者也可出现隐源性室性心律失常，即使在没有左心室肥大（LVH）的情况下也是Fabry病的第一表现。心脏受累的最初迹象之一是PR间期短。如果不采取干预措施，患者被认为是在增加心律失常的风险。框1显示了一系列心脏病变。此外，患有Fabry病的成年人也会出现不受控制的高血压（收缩压≥毫米汞柱或舒张压≥80毫米汞柱）。常见的心脏症状包括心绞痛、呼吸困难或心悸，男女之间无明显差异。最常见的危及生命的心脏问题是心律失常。心律异常的最早表现是心动过缓。瓣膜返流在成人中也很常见。自主神经功能障碍可能与Fabry病的一些心脏症状有关，包括呼吸短促、很少用力和心绞痛。这两个因素都可以在心室功能保留和无瓣膜疾病的患者中看到。
胃肠道紊乱是儿童时期报告的第二常见症状，往往持续到成年。总的来说，19-52%的患者报告有胃肠道症状，男女患者都受到影响，其中男性最早在5-6岁时报告有胃肠道症状。症状包括恶心、呕吐、腹痛和腹泻，尤其是与吃饭有关的症状。尽管胃肠道问题通常不会危及生命，但确实会对患者的生活产生重大影响，其中一些患者无法维持工作或在餐馆就餐，酶替代疗法可以改善许多患者的症状。
血管角化瘤（特征性红紫色皮肤病变）是医生仔细寻找时常见的表现，但很容易被忽视。大约40%患有典型Fabry病的男性青少年发生在14-16岁之间。病变的数量和大小随着年龄的增长而增加，并倾向于聚集在脐部和躯干周围，但也可能出现在口腔周围或身体的其他部位。血管角化瘤，如果存在，是诊断这种疾病的有价值的线索。
在大多数患者中可以看到明显的角膜混浊（角膜眩晕和特定的诊断征象，其特征是从角膜中心附近的一个点照射一条或多条线），但通常不影响视力。然而，没有裂隙灯检查的情况下，它们很少可见，这一发现已经导致眼科医生在常规评估后的早期识别。如果这些沉淀物影响到其他眼部结构，它们可能对受影响的个体产生功能影响。其他常见表现包括晶状体后混浊和视网膜血管迂曲。这种疾病最严重但罕见的眼科并发症是一条或多条视网膜血管阻塞，可导致视网膜梗死和永久性视力丧失。
Part4Farby病的诊断、管理
诊断：
由于主诉的非特异性，诊断常常延迟数年。儿童可能出现急性、不明原因的疼痛或肢体慢性疼痛、运动不耐受、不明原因的胃肠道紊乱、多汗症，血管角化瘤是最常见的症状和体征。即使在病程早期，大多数受累儿童也能看到特征性角膜病变。轻度蛋白尿通常出现在晚年，但应提醒医生寻找Fabry病。在成人中，其他让临床医生怀疑这一诊断的表现包括不明原因的肾功能不全发展为终末期肾病，不明原因的心肌病，尤其是LVH，以及不明原因的卒中。成年人也有不明原因的疲劳或对热不耐受的报告。
Hoigne和其他人报道，在LVH患者的基线检查中，结合四个标准：肢端感觉异常或多发性神经病、脱水、无高血压和存在左室肥厚的Sokolow标准有助于区分Fabry病和其他疾病。Pieroni等人指出，通过超声心动图观察到一条被描述为心内膜下二元结构的低回声线，可以鉴别Fabry心肌病，而对照组和肥厚型心肌病患者则没有这种现象。这种方法可以是一种非侵入性的方法，因此临床医生可以做比常规检查更具体的检查来确认诊断。
一旦怀疑该疾病，通过筛查血浆或外周血白细胞中的α-半乳糖苷酶A活性严重缺乏或缺失，或通过基因测序（见下方绿框），可以可靠地对男性进行诊断。尽管经典型患者血浆和尿液中的α-半乳糖苷酶A浓度升高，但在杂合子中存在一系列可能正常的值和血浆浓度。球三糖神经酰胺浓度也经常用于监测治疗效果，但这些值只有在酶替代治疗开始前很高时才有用。只有基因测序和致病突变的鉴定，在某些情况下还有互补DNA序列，才被证明对妇女的诊断是可靠的。
管理：
从理论上讲，逆转靶器官中鞘脂的异常积聚应该会导致临床改善或稳定。酶替代疗法已经应用了几年，并于年在欧洲和年在美国获得批准。此外，正在研究其他治疗方案。特殊治疗的出现增加了对早期认识的需要，以帮助治疗和延迟或预防并发症。目前尚无可靠的生化指标监测酶替代治疗的临床疗效。此外，酶替代疗法的临床效果已在研究中得到证实，但很难在单个患者中证明。与其他贮藏性疾病不同，在最初的几次输液中，没有明显的器官肥大对酶替代疗法有反应。此外，治疗开始时出现的损伤通常是不可逆的。
建议所有青少年或老年患者使用酶替代疗法。男童如有症状应及早治疗。对于杂合子女性成人和儿童的建议不太明确，在某些情况下没有支持性背景研究。目前的建议包括考虑对有脑血管病症状或体征（脑血管意外、短暂性缺血发作或脑MRI上缺血白质改变）、无反应性肢端感觉异常、LVH、严重瓣膜返流的患者进行治疗，肾小球滤过率降低（90mL/min/1·73m2）或蛋白尿。其他人建议采用更积极的方法，如果出现任何可归因于Fabry病的症状，则应开始对所有Fabry病患者进行酶替代治疗。
尽管酶替代疗法在不同的症状上已经显示出改善，特别是在疾病过程的早期，这种疗法并不能完全解决所有的症状，也不一定对所有的患者都有症状上的益处。因此，许多接受治疗的患者如果症状持续存在或随着使用而持续下降，就需要对症治疗。已经公布了评估Fabry病患者的指南，建议在每年例行的临床医生就诊中进行详细的体检、常规血液学、血液化学、尿液分析、疼痛和生活质量评估。此外，患者应每年进行定量尿蛋白和肌酐清除试验以评估肾功能，至少每两年进行一次超声心动图和心电图检查。女性也有发生危及生命的并发症的风险，应监测疾病症状并确定器官受累程度，建议的评估与男性类似。
Part5病例分享
病例1：
一位36岁女性，其母亲是一位患有Fabry心肌病的60岁女性（最大左心室壁厚度17毫米，引起呼吸困难，纽约心脏病协会2/3级；α-Gal基因突变c.GA），因情绪应激和适度运动引起胸痛而引起