今天这篇文献在探讨了可能引起心脏毒性的药物、机制以及心脏毒性的评估、预防和治疗，并列举了欧美指南中对于化疗相关心脏毒性的建议。文章发表在年2月3日的《DiseaseMarkers》，这是一个埃及的期刊，影响因子目前是2.7但前几年走势很好，如果是股票一定很受欢迎。
介绍近几十年血液肿瘤患者的生存期有了显著改善，但也增加了暴露于不良反应的风险，其中最重要的不良反应之一，同时对生存期有显著影响的，那就是心脏毒性。因此，如何把控心血管发病率及死亡率与治疗效果的平衡，成为一个极大的难题，这需要多学科的评估，而心脏毒性的预防和早期治疗至关重要，本文作者便探讨了相关话题。
具有潜在心脏毒性的药物潜在心脏毒性的药物分为2类：I类药物会导致剂量依赖性且多数不可逆的心脏毒性，如蒽环类药物；II类药物导致的心脏毒性不是剂量依赖性，且多数是可逆的，如TKI、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。
导致心脏毒性的机制蒽环类药物
蒽环类药物包括多柔比星和倒诺霉素等，蒽环类心脏毒性很常见，相关心脏毒性分为两类：1.早发或急性毒性，主要表现是心律不齐、心肌炎、心包炎或急性左心室衰竭，它们会随着停药而缓解。此类毒性常见于早期，可能是因为潜在的心脏疾病和单次给予大剂量多柔比星。2.迟发或慢性毒性，一般表现为迟发性心律不齐和心室功能紊乱，与多柔比星累积剂量相关，研究表明充血性心衰的累计发生率如下：累积剂量mg/m2时为5%，mg/m2时为26%，mg/m2时为48%。
蒽环类相关毒性的机制：一般来说毒性来自于氧化应激反应介导的心肌细胞损失、凋亡和坏死，但准确机制尚未知，有以下4个假想：1.铁和自由基理论：内源性抗氧化剂损害导致氧化应激反应。2.新陈代谢假设：乙醇蒽环类代谢物干扰心肌能量通路和胞内游离钙浓度。3.统一假设：乙醇蒽环类代谢物导致心肌纤维内钙浓度增加从而引起损伤。4.细胞凋亡假设：促凋亡标记物的上调。
环磷酰胺的心脏毒性
环磷酰胺是烷化剂，会导致治疗后心脏短时中毒，机制是其代谢物作用于内皮细胞导致毒性反应，环磷酰胺会导致心肌炎、心肌坏死和肺动脉高压。
TKI的心脏毒性
TKI可以结合于酪氨酸激酶的ATP结合域，将ATP的磷酸基转换为酪氨酸残基，但它不仅可以抑制恶性细胞还会抑制良性细胞，从而导致不良反应。最常见的不良反应是腹泻和皮疹，也有心脏毒性，心脏毒性表现各不相同，从无症状的QT间期延长到左心室射血分数增加、充血性心衰、急性冠脉综合征、心肌梗死、动脉血栓和高血压都有发生。因为TKI需要长期用药，医师必须熟悉TKI的心脏毒性机制以及哪些药物有毒性。具体如下
1.伊马替尼：靶向Bcr-Abl、c-Kit和PDGFR，其已知的不良反应有外周性水肿、气促和疲劳，但心脏毒性有争议，不同研究结果也不同。
2.达沙替尼：靶向Bcr-Abl、c-Kit、PDGFR和激酶Src族。早期临床研究发现心脏毒性证据，尤其是胸膜积液和外周性水肿。DASISION研究显示，达沙替尼较伊马替尼的胸膜积液和外周性水肿发生率显著更高。
3.尼洛替尼：靶向Bcr-Abl、c-Kit和PDGFR，可以导致QT间期延长，有时会发生尖端扭转型室性心动过速，研究中还发现有缺血性心脏病变，尼洛替尼治疗5年时，mg和mg组的局部缺血性心脏病相关心脏事件发生率分别达9.3%和15.2%。
4.帕纳替尼是三代TKI，其心脏毒性风险也高于其他TKi，主要是充血性心衰、心律失常和高血压。CML的II期研究纳入例患者，评估帕纳替尼的剂量依赖性心脏毒性，在5年随访中，31%患者报告了动脉闭塞事件，另外4%的患者报告了房颤，3%报告了心绞痛。
免疫调节剂的心脏毒性
免疫调节剂IMIDs常会联合其他潜在心脏毒性药物，如蛋白酶体抑制剂。免疫调节剂与动脉和静脉血栓事件都有关，其机制是直接损伤内皮细胞，提高血小板聚集和血管性血友病因子水平。两项III期研究对比来那度胺+地塞米松VS地塞米松，前者的心肌梗死和脑血管事件增加，分别是1.98%和3.4%vs0.57%和1.7%。因此，所有接受免疫调节剂的患者应进行血栓预防，比如阿司匹林或高危患者给予抗凝剂。IMIDs还会导致心律失常，如心动过缓或房室传导阻滞，来那度胺有5%的窦性心律过缓发生率。
蛋白酶体抑制剂的心脏毒性
蛋白酶体抑制剂PI是多发性骨髓瘤治疗基石，抑制蛋白酶体从而产生畸形蛋白质组，导致细胞凋亡，具体PI如下
1.硼替佐米：一项系统性回顾研究显示硼替佐米有3.8%的心血管不良事件发生率，但随机研究没有发生差异。
2.卡非佐米：年上市后不断有增加的心血管不良事件报道，包括心衰、高血压、心律失常、缺血发作和心跳停止，可能的机制是卡非佐米对心肌细胞、内皮细胞的氧化应激，并增加冠状动脉血管紧张度和反应性。META分析显示骨髓瘤患者中所有心血管不良事件发生率为18.1%，高等级事件也达8.2%，心衰(4.15%)和高血压(12.2%)是最常见的不良事件，心律失常和局部缺血稍少。另外卡非佐米高剂量带来心血管不良事件高发生率。
3.伊沙佐米：Kumar报道IRD的高血压发生率为5%，但TOURMALINEMM1研究没有发现有差异。
免疫检查点抑制剂的心脏毒性
除了免疫相关的不良反应，免疫检查点抑制剂还会导致心血管事件如心肌炎、Takotsubo综合征（心碎综合征）、急性冠脉综合征和心包疾病。
心脏毒性风险评估和预防策略虽然没有明确的心脏毒性风险预测因素，但所有患者应在基线进行风险评估，主要是发现早期和临床前期的心脏毒性。评估心脏毒性的检查包括心脏影像和生物标志物。
1.评估早期心脏毒性的心脏影像检查：目的是评估心脏结构和功能并识别早期损伤。包括超声心动图、核成像和MRI。
2.评估早期心脏毒性的生物标志物：左心室射血分数对于早期心脏毒性的准确性和重现性较差，使用的生物标志物主要有肌钙蛋白和钠尿肽，它们可以反映心肌细胞损伤情况，并分别反映左心室充盈压力和壁压力。其他反映炎症的生物标志物有：CRP、白细胞介素-6和过氧化物酶；反映内皮功能紊乱的标志物有：纤溶酶原激活物抑制剂、组织型纤溶酶原激活剂和可溶性细胞间粘附分子；反映心肌缺血的标志物有：脂肪酸结合蛋白、糖原磷酸化酶BB和神经调节蛋白-1。
预防心脏毒性的策略为了降低癌症患者的心脏毒性风险，应该采取的措施包括：健康的生活方式（锻炼、健康饮食和戒烟），识别和治疗心脏毒性风险因素（血脂异常、糖化血红蛋白升高和高血压）。
其他策略包括限制心脏毒性药物累积剂量，使用心脏毒性更低的方案，如脂质体蒽环类。
还可以给予保护心脏药物以预防或减少心脏毒性，如：右丙亚胺；β受体阻滞剂（卡维地洛、奈比洛尔）预防左心室射血分数降低和降低心衰发生率；血管紧张素转化酶抑制剂（依那普利）预防蒽环类治疗期间左心室射血分数恶化；联合疗法；他汀类可以在蒽环类治疗期间减少细胞损伤和心衰风险。
治疗相关心脏毒性的监测初始评估包括用药史和体格检查、心电图、心脏结构和功能评估（超声心动图和生物标志物）、危险分层、治疗药物的心脏毒性风险。
治疗期间的监测应包括基线时和治疗结束时的经胸壁超声心动图（如果使用TKI应每3个月监测），以及每周期治疗前的生物标志物（肌钙蛋白±pro-BNP）。如果患者在基线或治疗期间有左心室射血分数减低或生物标志物升高，则需要咨询心脏科室并密切监测，甚至调整治疗方案。
化疗相关心脏毒性的治疗1.心衰：无症状伴左心室射血分数降低患者，需要给予β受体阻滞剂和ACE抑制剂以预防临床心衰（肌钙蛋白升高或降低整体纵向应变15%）。考虑是否停止化疗时，应平衡心衰风险和疾病进展/复发风险。
2.高血压：高血压是癌症患者常见并发症，也可能是由治疗引起，尤其是血管内皮生长因子抑制剂。治疗期间须监测血压以避免其他并发症，简单高血压的目标是/90mmHg而糖尿病或肾衰患者是/85mmHg。高血压控制药物有ACE抑制剂、血管紧张素受体抑制剂和β受体阻断剂。如果控制不佳，可以加上氨氯地平或醛固酮抑制剂。另外因为心衰风险应避免不给予强心药。
3.心律失常：心律失常和心动过缓都可能在化疗患者发生，治疗措施应包括控制心率，有时候对于有症状的心动过缓可以给予抗凝药和植入起搏器。
4.局部缺血性心脏病(IHD)：与IHD高风险的药物有依托泊苷、博来霉素、长春新碱等，患者应密切监测，如果发生心绞痛应给予硝酸甘油或钙拮抗剂。
5.心肌炎和心包炎：发生率低，应根据一般指南治疗。
6.静脉血栓：可能由肿瘤本身免疫调节剂和TKI等药物引起或，多数情况下，应进行预防性治疗。
7.肺动脉高压：多见于达沙替尼后环磷酰胺患者，应使用超声心动图密切监测。
8.外周血管病变：尼洛替尼和帕纳替尼可能与动脉血栓和早期动脉粥样硬化相关，因此须纠正心血管风险因素。
治疗相关心脏毒性的长期监测如果蒽环类累积剂量mg/m2或胸部放疗35Gy，或联合疗法时蒽环类累积剂量mg/m2和胸部放疗15Gy，患者需要进行长期监测。可以在治疗后两年时查超声心动图，然后每5年进行监测。
治疗相关心脏毒性的指南关于心脏毒性有数个指南，均强调要识别心脏毒性高危人群，且高危人群的定义共同点有心脏毒性史、大剂量蒽环类给药和联合治疗，高危患者的识别如下表
法国肿瘤心脏病学工作组关于癌症患者治疗相关心脏毒性的评估策略，包括风险因素评估、ECT、生物标志物、和影像学评估，如下。：
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