ETA中枢性甲减的诊断与管理指南（二）
（EuropeanThyroidAssociation(ETA)GuidelinesontheDiagnosisandManagementofCentralHypothyroidism）
（续）
转导蛋白样蛋白1（transducin-likeproteinTBL1X）突变是X连锁（X-linked）引起中枢性甲状腺功能减退症（CeH）的第二个原因。TBL1X，转导蛋白样蛋白1是核受体辅抑制因子(nuclearreceptorcorepressor，NCoR)的一个主要亚基，是视黄醇和甲状腺激素受体(SMRT)复合物的沉默介质，SMRT复合物是参与T3调控基因表达的主要甲状腺激素受体辅抑制因子。除中枢性甲状腺功能减退症外，许多患者还表现出听力丧失[13]。
编码调节垂体发育的转录因子的基因突变是遗传性多发性垂体激素缺乏症(MPHD)发生的主要原因。在这些病例中，中枢性甲状腺功能减退症可能在出生时就存在，但也可能有延迟发病。它与新生儿死亡风险增加有关[33]，临床表现多样，可以有低血糖，生长和发育迟缓，以及垂体外异常（如典型的颅面或脑MRI缺陷）（表1）。在新生儿筛查和随后的早期诊断先天性MPHD中识别中枢性甲状腺功能减退症可以预防将来发生危及生命的肾上腺危象。与多发性垂体激素缺乏症相关的最常见的突变发生在PROP1基因上[27,34–37]。
获得性CeH特征
除了典型的下丘脑-垂体疾病（膨胀性病变，下丘脑或垂体外科手术，头颅照射或炎症机制）外，所有患有中度至重度头部创伤或脑血管意外的患者，均有发生获得性中枢性甲状腺功能减退症的可能（见表2）。中枢性甲状腺功能减退症应排除接受重组人生长激素（rhGH）或雌激素（见[1]）（建议8）以及特定药物（建议9）治疗垂体病变的患者，特别是使用类视黄醇类药物（如贝沙罗汀（bexarotene），一种被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤,视黄醇X受体激动剂[38]），或米托坦（mitotane，据报道对甲状腺细胞有毒性作用）[39]。其他几种药物（如糖皮质激素，抗癫痫药，生长抑素）具有短暂或有争议的促甲状腺激素抑制作用[1,38]（见表3）。大多数获得性中枢性甲状腺功能减退症的患者甲状腺功能减退状态为轻度至中度的，因为垂体促甲状腺激素储备很少完全耗尽[40,41]。
表3可能导致GeH误诊的原因
非甲状腺疾病
孤立的母体低甲状腺素血症（将在妊娠第三孕期具体FT4参考范围的部分解释）
L-T4戒断综合症
甲状腺毒症恢复状态
技术分析问题或干扰，或甲状腺素结合球蛋白的缺陷（TT4测定或FT4指数计算的时TBG缺陷）
减少TSH分泌的药物（糖皮质激素，多巴胺，可卡因，抗癫痫药或抗精神病药，二甲双胍）
早产儿（甲状腺功能减退症患儿TSH升高延迟）
艾伦-赫恩登-达德利综合征（MCT8突变）
THRA突变（RTHa）
保留的生物活性但丧失了循环TSH的免疫反应性的TSHβ突变
如何诊断CeH?
CeH的诊断一般通过血清生化TSH和FT4的联合测定来进行诊断(图1)。最常见的CeH表现为低FT4伴TSH浓度降低或正常[24,25]。然而，一些CeH患者以下丘脑缺陷为主，可以有较高的血清免疫反应性TSH浓度，但缺乏充分的生物活性。在这些病例中，TSH升高与亚临床或轻度原发性甲状腺功能减退症中常见的TSH升高相似，可能导致误诊[14-17,30,42]。在排除可能导致误诊的几种情况后，低FT4和不恰当的低TSH时，应单独判断，如表3所示。倘若单一FT3低提示非甲状腺疾病或脱碘酶缺陷，而不是CeH，此时要特别小心。
在排除任何技术问题或干扰的情况下,低FT4加上不恰当的低水平或正常的TSH，可以准确地对具有症状的CeH诊断。但是，对于FT4浓度在正常范围内（轻度或隐性CeH)仍是个难点。这是因为轻度甲状腺功能减退（下基线水平的FT4）会导致身体机能和新陈代谢的下降，以及儿童生长发育迟缓。不过有几种方法有助于轻度CeH的诊断，血清FT4从较高的数值降低到正常范围的下四分位数时,尤其是FT4减少幅度大于之前的数值20%时，尽管之前的数值可能低于或接近TSH正常值(提供测量指标需是在同一实验室和同样的分析)，此时也应该考虑轻度CeH的诊断[25]（特别是在下丘脑、垂体疾病的患者的随访中）。在这样的背景下，一个英国小组提出了基于大数据人群[46]的循环FT4和TSH浓度之间的生理对数线性关系计算TSH指数，而最近一个巴西小组提出了利用超声心动图参数确定[47]。表4中报告的测试和结果的相对应用取决于不同的设置和规则(建议10-14)。在实验生物测定中循环TSH的生物活性测定值与免疫活性的比值，在某些病例中也可能具有诊断支持作用[14-18]。
此外，该小组也认为，对其他原因不明的甲状腺功能减退症怀疑轻度CeH者，可以考虑进行为期3个月的甲状腺素治疗试验，以验证其有效性并支持轻度CeH的诊断(FT4处于低临界值)。
表4.对不确定因素下有助于支持CeH的诊断的试验和结果
一级亲属中有人患有CeH
生长迟缓，大睾丸，听力下降，其他甲状腺功能减退的症状
CeH候选基因主效突变位点突变
垂体其他激素分泌不足
TSH对TRH(μgiv)的反应迟钝(4mU/L)或峰值后延(60分钟后)
夜间TSH浓度减低
低TSH指数(TSHI=logTSH[mU/L]+0.×FT4[pM])a
其他原因不明不能解释的甲状腺激素效应的表现(如高胆固醇、心动过缓、体温过低、超声心动图检查结果)
备注aTSHI参考区间±SD:2.70±0.(见[42])
何时及如何进行基因分析
应对先天性或家族性CeH，以及儿童期或者任何年龄发病,且不能解释的CeH进行基因分析（图1）。基因检测可以支持诊断特发性轻度型CeH（FT4位于低临界值）。对于基因“筛选”的病例，应按表型驱动法直接测序，或者用一组候选基因通过下一代测序技术（NGS)进行基因分析[36,38](见表1)。重要的是对于散发性或家族性中枢性甲减的候选基因表达阴性的病例，可以选择全外显子组测序或全基因组测序（WES或WGS）和/或比较基因组杂交（CGH）阵列进行基因检测。一旦发现候选基因的致病突变位点，基因分析应扩展到其所有一级亲属以做出中枢性甲减的诊断或发现携带状态（推荐15-18）。
如何管理和治疗CeH患者？
无论何时确诊为中枢性甲减，只有在获得保留的皮质分泌功能确切证据后或适量氢化可的松替代治疗后，才能进行甲状腺激素替代治疗。为防止肾上腺危象发生的可能，如果不能排除或未经治疗而同时存在中枢性肾上腺功能不全时，甲状腺替代治疗必须在类固醇治疗之后进行，并可以推迟评估肾上腺皮质功能（推荐19）。然而，对于有症状的中枢性甲减新生儿及婴幼儿，甲状腺激素替代治疗则不能延迟进行。
中枢性甲减治疗应使其血清甲状腺激素恢复到正常水平。根据美国甲状腺协会指南[50]，L-T4（左旋甲状腺素）单一疗法依然是治疗甲状腺功能减退的标准方法（推荐20）。因为对于仅有的一项的对照试验现实，与标准的L-T4相比，L-T4和L-T3联合治疗中枢性甲减并不体现其优越性[49]。依据ETA指南[51]，如果L-T4治疗的甲状腺功能减退患者尽管在足量FT4水平下仍持续不适，可以考虑用L-T4和L-T3联合治疗作为一种试验性方法。然而在中枢性甲减中，TSH是一项不可靠的甲状腺激素监测指标，监测这一指标会导致过度治疗的风险远远高于原发性甲状腺功能减退的风险[49]。
儿童和青年，一般建议治疗时，初始剂量使用足量的L-T4替代治疗。在先天性CeH应尽早开始使用高剂量的LT4治疗（最好出生后2周内），采用原发性先天性甲减的剂量（按公斤体重给予，10-12μg/kg），以便尽快将FT4提升到正常参考范围，尽可能及早拯救神经系统发育。在轻度CeH患者中，也可以采用低剂量的LT4(5-10μg/kg)，避免过度治疗（推荐21，22）
与原发性甲状腺功能减低症[53]一样，年龄较小的CeH患者需要的剂量高于较大者[24，25]。据报道，在儿童患者中，L-T4治疗可促进生长速度的加速，从而达到目标身高[11，28，43]。在向成年过渡期间，需要逐渐降低L-T4d的剂量[54]。其实，大多数成年CeH患者的L-T4日平均剂量为1.2-1.6μg/kg·d是足够的，其主要目的是获得更合适的代谢效果[24、25、55]。年龄较大者或长期甲状腺功能减退的患者中，主要风险是由于合并的心脏疾病所致的不良反应。L-T4治疗可以以较低的每日剂量开始，然后在接下来的几周或几个月内逐渐增加到1.0-1.2μg/kg·d（建议23、24）。对于年龄大于75岁的老年患者，程度较轻的CeH（FT4浓度在正常范围的下限内）可能是不需要治疗的（建议25）。
测定血循环中游离甲状腺激素浓度对监测CeH患者的L-T4治疗具有重要意义[1，24，25，49，56–58]。应在L-T4给药之前或给药至少4小时后采血[59]。与原发性甲状腺功能减低症相比，FT4的测定在替代疗法的评价中更具有相关性。一些研究小组[49、56、58、60]报道，在大多数接受治疗的CeH患者中，FT4的值至正常范围上限可能是一个合适的监测目标（建议26）。
在原发性甲状腺功能减低症中，通过测量血清TSH值可以很容易调节L-T4替代治疗剂量，但该参数在CeH患者中具有不同的意义。特别是在给予L-T4期间，大部分CeH患者的血清TSH浓度被迅速抑制[24,25]。一些研究小组还报告说，低TSH值更有可能与CeH患者的恰当的替代相关[61,62]。因此，高于正常下限的TSH值可能表明需要上调每日L-T4剂量。不过，在治疗低浓度TSHCeH患者时，TSH测定对调整用药剂量无指导意义（建议27）。
一旦替代治疗目标达到，CeH患儿应该根据年龄相关的参考范围进行FT4的监测，其监测原则应与原发性甲状腺功能减退症患者相同。对于CeH成年患者，FT4年度监测即可。专家们建议，只有在怀疑替代剂量不足或过多，需要调整药量时才需要检测TSH或T3（建议28-30）。
在之前所陈述的建议基础上，血清FT4浓度低于或接近正常范围下限的CeH患者，尤其是合并血清TSH1.0mU/L和多个、持续甲状腺功能减退症状出现时，应怀疑替换治疗剂量不足（建议31）。以下有几种发生机制并不相同情况，但是都与甲状腺激素需求增加有关。与原发性甲状腺功能减退症相比，由于rhGH的持续影响（相关文献综述详见[63]），这种症状的发生率更高。众所周知，雌激素治疗会影响甲状腺替代治疗药量（特别是在使用医学辅助生育治疗时）[64]，但这些影响对于大多数患者通常是一过性的[25,65]。在怀孕期间，建议L-T4剂量增加25~50%，由此可以更有针对性的保持较高的FT4水平，保持在正常范围的上四分位数，以最大限度降低胎儿甲状腺激素替代治疗不足的风险[50]。综上所述，建议32中列出的所有情况都应当考虑适当提高L-T4治疗剂量水平。
然后，与原发性甲状腺功能减退一样，倘若是老年CeH患者剂量（特别是合并心血管相关疾病）、分娩后或绝经后，或建议31中列出的治疗撤退后，应适当调低L-T4剂量（建议33）。血清FT4值高于或接近正常上限的CeH患者，特别是如果临床表现出现甲状腺机能亢进改变，或T3水平升高，都提示L-T4治疗剂量过大（前提是监测甲状腺激素前未服用当天L-T4），（建议34）。
（余略）
中国医师协会核医学医师分会科普与信息化工作委员会科普与翻译组
组长：程木华
顾问：马寄晓
终审：李春林
秘书：阚英
校译：李沂，程木华，吉爱兵，岳殿超，陆克义，李雪娜，李林法，朱然.
翻译：（按字母顺序排列）白侠，胡玉敬，黄晓红，纪滨，靳会宾，靳水，阚英，李锋，李桂英，李慧，李建，李周雷，刘超，栾厦，潘青青，邱刚，饶茂华，沈晨天，唐毅，王磊，王晓慧，武萍，夏晓天，邢岩，姚晓龙，苑克慧，张茜，张庆，张瑞国，张莺，赵敏，朱辉，朱夏夏。
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