来源：中华肝脏病杂志
作者：常宇南许红梅
摘要
乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是全球主要的公共卫生问题和经济负担。大多数垂直感染的儿童均无明显症状，但处于罹患慢性病毒性肝炎，并进一步进展至肝硬化或肝细胞癌的高风险中。在过去的20～30年中，随着检验技术的快速发展及抗病毒药物的不断研发，乙型和丙型肝炎病毒感染所引起的病毒性肝炎的诊治取得长足进展。然而由于儿童患者的特殊性，对其诊断及抗病毒治疗仍需仔细判断及评估。现围绕儿童病毒性肝炎的诊治中的难点总结其进展。
病毒性肝炎在全球的流行导致了每年有万人死于与之相关的肝硬化和肝癌，其中约有47%死于乙型肝炎病毒（HBV）感染，约48%死于丙型肝炎病毒（HCV）感染[1]。据报道，年全球约有万儿童新发HBV感染[2]，而在1～19岁的儿童及青少年中每年约有～万新发HCV感染[3]。这意味着病毒性肝炎仍是最常见的传染病之一，严重威胁着儿童的生命与健康。
一、儿童HBV感染
随着年针对HBV的有效疫苗上市[4]，以及越来越多的国家及地区启动全国/地区范围的婴儿乙型肝炎疫苗接种计划，HBsAg携带率显著降低，但目前HBV感染仍不容小觑。据估计年全球约有HBsAg携带者2.92亿，仅有10%得到诊断。其中约有万人需抗病毒治疗，但仅4.8万人接受治疗[2]。在我国，大部分HBV感染源于母婴垂直传播，造成了我国目前仍有约万HBsAg携带者，其中万慢性乙肝患者需要治疗[2，5]。随着年新生儿接种乙型肝炎疫苗完全免费，我国新生儿乙型肝炎疫苗覆盖率高达99%[2]；经对所有0～6月婴儿实施HBV疫苗接种，并对HBV感染母亲的新生儿24h内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），已成功预防绝大部分儿童感染HBV，但仍有少数因宫内感染或免疫预防方案的失败而感染；儿童家庭内水平传播也可引起慢性感染。据估算，年我国15岁以下HBsAg携带者仍有约万[6]，说明我国乙型肝炎防治工作仍存在诸多问题和挑战。
对HBV感染母亲所生婴儿和儿童行血清学检测是筛查儿童感染者最有效的策略。建议有感染风险的婴幼儿在完成乙肝疫苗接种后，在6～18月龄进行HBsAg和抗-HBs检测[7-9]。对筛选出的慢性HBV感染患儿，行终身随访。大部分患儿处于慢性感染的第一阶段，即免疫耐受期或高复制低炎症期[10]。此阶段患儿血清中可检测到HBsAg和HBeAg，血清HBVDNA浓度高，丙氨酸转氨酶（ALT）正常或仅略有增加，肝组织学多正常或仅轻微炎症反应。大多数患儿无明显症状和体征，多不影响正常的生长发育。故对于这部分儿童建议每6个月行乙型肝炎标志物、ALT和天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、白蛋白、凝血酶原时间、血常规和腹部超声波等检查。近年来，有关免疫耐受的概念有一些争论，近期有研究表明，青少年可能携带功能活跃的HBV特异性T淋巴细胞[11]，且在免疫耐受期也可能出现肝癌发生的进程[12]。目前由于对“免疫耐受”概念认识的更新，也引起了对于以HBeAg和HBVDNA阳性且ALT正常为特征的慢性HBV感染儿童是否需要治疗的问题的争议。不同研究中，对该阶段的患儿的治疗效果存在巨大差异，因此目前尚未推荐对免疫耐受期的患儿行抗病毒治疗。
根据目前研究报道，儿童中自发性HBeAg血清转化率低，3岁及以下儿童的HBeAg血清转化率低于每年2%[13]。随着年龄增长，HBVDNA出现波动，ALT升高，肝实质出现炎症坏死，从而由免疫耐受期进入到免疫清除期，其转化率亦随年龄增长逐渐增高，从6岁时的4.6%增长至12岁的28%[14]。儿童患者进展为肝硬化及肝细胞癌（HCC）绝对风险亦低，但在儿童及青少年患儿中依然有3%~5%和0.01%～0.03%发展为肝硬化和HCC[8]，且以男性多见。各个研究中HBV相关HCC患儿肝硬化发生率则呈现出较大的差异性，在0～80%以上不等[15-21]，这可能表明HBV相关HCC的肝硬化发生率在不同人群有所不同，也可能不是HCC发生的先决条件。
目前各指南中对于ALT升高的患儿随访及推荐抗病毒治疗的适应证并不全然相同，但所有指南中决定开始对患儿进行治疗的依据均将疾病所处阶段、HBVDNA、ALT水平、HBeAg状态、肝脏情况以及有无肝癌家族史、是否合并其他病毒如HIV感染等的情况纳入考虑[10，22-24]。此外，还需评估治疗的利弊[8]。与成人不同的是，在儿童中肝活组织检查仍被认为是评估肝脏炎症程度、纤维化阶段和评估治疗指征的重要检测方法[8，25]。
在过去的三十年中，由于抗HBV药物的研究和发展，慢性HBV感染的治疗效果有所改善，但相比近年在HCV感染患儿中引入了高效DAA治疗方案，HBV感染的治疗效果显得不尽如人意。随着乙型肝炎“功能性治愈”概念的提出，即HBsAg清除甚至发生血清学转换，伴血清HBVDNA检测不到和肝内cccDNA持久转录失活[10，23]，如何优化抗病毒治疗时机、方案等成为各国研究者着重解决的问题，对预防疾病进展及HCC发生，提高生存率十分关键。
目前，美国肝病研究学会（AASLD）推荐用于儿童患者治疗的抗病毒药物有普通α干扰素、恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、拉米夫定（LAM）及阿德福韦酯（ADV）[23]。欧洲肝病学会（EASL）及我国指南则建议儿童患者可选择使用普通/聚乙二醇干扰素、ETV、TDF、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）进行抗病毒治疗。因为LAM和ADV具有高的耐药风险和较低的反应率而不再推荐[10，26]。近年来的多项研究发现聚乙二醇干扰素在治疗儿童患者时较成人有更高的获益，且年龄越小，疗效越好。考虑到干扰素的疗效好且治疗疗程有限，EASL仅推荐干扰素作为儿童患者抗病毒治疗的首选药物[10]。但在实际临床应用中，药物选择还应综合考虑患儿年龄、病毒基因型、有无耐药风险、既往治疗史、禁忌证及对药物接受程度等因素。
除上述药物的单药治疗以外，近年一些儿科研究着眼于联合或序贯使用干扰素和核甘（酸）类似物进行抗病毒治疗的可能性。虽然相关研究大多为小样本研究，但均显示出了较高的HBVDNA清除率及HBeAg血清学转换率。如Yilmaz等[27]采用拉米夫定联合干扰素治疗年龄为（9.2±3.8）岁的儿童，其HBeAg血清学转换率为66.7%；另一项拉米夫定联合干扰素治疗4～14岁患儿的研究中，HBeAg血清学转换率高达83.3%[28]。在核苷类药物序贯聚乙二醇干扰素抗病毒治疗的儿童研究中，HBeAg血清学转换率亦达64.7%[29]。
目前慢性HBV感染仍不能被完全治愈。大量相关研究给成人患者治疗提供优质证据，然而慢性HBV感染后儿童与成人免疫状态差异大，并涉及生长发育及安全性需求增加等问题，有关儿童研究数据十分有限，使得目前针对慢性HBV感染儿童的抗病毒治疗策略非常保守。因此，仍需要大量慢性HBV感染儿童发病机制、治疗随访等相关研究，以促进儿童慢性乙型肝炎“功能性治愈”新型治疗策略的发展以及为进一步探究从宿主中根除HBV并最终完全治愈提供基础。
二、儿童HCV感染
除HBV感染外，HCV感染在儿童中的感染情况亦不容乐观。全球18岁以下的儿童及青少年人群中HCV的流行率约为0.13%，即全球约有万HCV感染儿童[30]。我国约有万HCV感染者，在1～15岁儿童中HCV抗体阳性率为1.33%[31]。目前无HCV疫苗及特异性免疫球蛋白以预防免疫[32]，但其母婴传播的风险低（5%）[33]，且在3岁之前即有约20%～30%的围产期感染者可实现自发清除[34-35]，另有6%～12%的感染儿童可在成年前清除病毒[36-37]。但HCV感染率随着年龄增长而增长，育龄妇女HCV感染率与0～4岁儿童HCV感染率显著相关，成人HCV的感染率明显高于5～19岁儿童及青少年[30]。
慢性HCV感染患儿在儿童期通常无症状或表现为ALT升高，且病情发展缓慢，但仍需在初诊以及以后至少每年进行一次常规生物化学检查，以评估疾病的进展[38]。值得注意的是，由于ALT水平有时并不能反映儿童肝脏疾病严重程度[39]，因此建议通过实验室检测（包括白蛋白、ALT、总胆红素、国际标准化比率和血小板计数）、体格检查以及肝脏瞬时弹性成像等评估病情。如果患儿伴有铁超载的血液疾病、肥胖症、癌症等并发症或有其他病毒如HIV、HBV等共感染，也可以加速肝脏纤维化[40-42]。在慢性感染的儿童及青少年中约1%～2%可能出现代偿期或失代偿期肝硬化，亦有少数肝细胞癌的报道[37，40-41，43]。此外，儿童HCV感染相关的肝外表现虽并不较成人常见，但目前已有研究和病例报告发现其与甲状腺功能不全、甲状腺自身免疫性疾病、膜增生性肾小球肾炎和抗核抗体存在相关[33]。与未感染的同龄人相比，HCV感染影响儿童的生活质量及行为，即使在无症状的HCV感染儿童中，也有心理和认知功能受损的报告[44-45]。
对于所有年龄组的患者，HCV感染均可根据症状、体征、HCV-IgG及HCVRNA进行诊断[46]。此外，HCV感染母亲所生婴儿可在出生后2或3个月行HCVRNA筛查；如筛查结果为阳性则需在出生后12个月进行复查，如结果为阴性则在出生后15～18个月进行复查[33，47-49]。由于母体抗体可在婴儿体内持续存在约18个月，故对于18月龄以下婴幼儿仅能行HCVRNA检测确诊[9]。但由于垂直传播的HCV感染在年幼时有较高的自发清除率，故也有研究建议可将确诊慢性HCV感染的时间推迟到4岁以后[3]。
目前对于HCV感染者抗病毒治疗的目标为清除HCV，获得治愈，因此所有HCVRNA阳性者，在评估肝脏疾病严重程度、肾功能、HCV基因型、HCVRNA水平、HBsAg情况、其余合并疾病及用药情况后，均应接受抗病毒治疗[46]。
因高效、口服、直接作用的抗病毒治疗方案的发展和更新，加之其治愈率高，严重不良反应很少，改变了丙型肝炎的治疗方法。因干扰素为基础的抗HCV方案疗效取决于特定的基因型和疗程，且疗效低于理想水平，有不良事件风险等，故我国版丙型肝炎防治指南中提出不再推荐用于儿童及青少年[50]。对于12岁以上的儿童及青少年采用索磷布韦/来迪帕韦（基因1、4、5、6型）、索磷布韦联合利巴韦林（基因2、3型）或格卡瑞韦/哌仑他韦（基因1、2、3、4、5、6型）进行治疗。但因12岁以下患儿无推荐DAA治疗方案，且儿童感染时间相对短而疾病进展缓慢，故建议小于12岁的HCV感染者应推迟治疗至12岁或等待DAA治疗批准用于12岁的儿童人群[46]。同样，EASL、AASLD、美国传染病学会及世界卫生组织（WHO）等在年修订的丙型肝炎儿童治疗推荐意见中均建议推迟各年龄组患儿的治疗，直到DAA治疗方案在各年龄段中获得批准。
年秋季，美国食品药品监督管理局（FDA）批准索磷布韦/来迪帕韦可用于治疗3岁以上的HCV感染儿童，开启了儿童HCV感染治疗的新时代[50]。该方案可用于基因型1、4、5、6型、无或代偿期肝硬化的初治患儿或1、4型、无或代偿期肝硬化的干扰素经治患儿。疗程取决于是否为干扰素经治的代偿期肝硬化患儿。同期FDA还批准了基于体质量的索磷布韦加利巴韦林治疗方案，用于年龄≥3岁、基因型2、3型、无或代偿期肝硬化的丙型肝炎患儿，此方案也是目前唯一获得FDA批准用于治疗3～5岁的基因型2或3型丙型肝炎患儿的DAA治疗方案[51]。在年3月，索磷布韦/维帕他韦被批准用于≥6岁或体质量至少17kg的儿童患者。鉴于其泛基因型、安全、有效，故被推荐作为6岁以上儿童及青少年治疗的首选。最常见的不良反应为头痛及疲劳，但因在成人中有症状性心动过缓的风险，故不建议与胺碘酮同用[52]。
因为DAA安全、耐受性好且有效，随着越来越多的DAA方案被批准用于儿童人群，在年最新修订的AASLD丙型肝炎防治指南的儿童患者推荐意见中提出，建议对所有年龄≥3岁的HCV感染儿童和青少年，不论疾病阶段及其进展速度，均应采用经批准的DAA方案进行治疗，以尽早消除HCV。
在过去的20～30年中，对HBV和HCV感染所引起的病毒性肝炎的诊治取得的进展已显著减轻了它们在全球公共卫生方面造成的总体负担，但我们仍需为将来能够在儿童中消除这两种病毒感染而继续努力。
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