中华预防医学会
中华预防医学会疫苗与免疫分会
通信作者：王华庆，安志杰，张国民
摘要
肺炎球菌性疾病是全球严重的公共卫生问题之一，也是导致中国儿童及成年人发病和死亡的重要原因。肺炎球菌性疾病的临床治疗用药以抗生素为主，由于抗生素的广泛应用，肺炎球菌的耐药性问题日益严重。采用肺炎球菌疫苗预防肺炎球菌性疾病并减少细菌耐药性，尤为必要和迫切。本文在《肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识（版）》基础上，结合WHO肺炎球菌疫苗立场文件（年）和国内外最新研究进展，对肺炎球菌性疾病的病原学、临床学、流行病学、疾病负担、疫苗学等方面进行系统综述，目的是为公共卫生和预防接种专业人员在科学使用疫苗与发挥疫苗最佳预防作用方面提供证据，提高肺炎球菌性疾病防控水平。
肺炎球菌；肺炎球菌性疾病；肺炎球菌多糖结合疫苗；肺炎球菌多糖疫苗；免疫预防；共识
前 言
肺炎球菌性疾病（Pneumococcaldisease，PD）是全球严重的公共卫生问题之一。肺炎球菌（Streptococcuspneumoniae，Spn）是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌，也是引起急性中耳炎（Acuteotitismedia，AOM）和鼻窦炎等的常见病因。据WHO估算，年全球约有万＜5岁儿童死亡，其中约47.6万名死于Spn感染[1]；年公布的最新研究显示，全球＜5岁死于Spn感染儿童约为29.4万名，且发展中国家和地区的发病率和死亡率高于发达国家和地区，大多数死亡发生在非洲和亚洲[2]。Spn也是引起中国婴幼儿和老年人发病和死亡的重要病因[3-7]。全球＜5岁儿童PD病例数最高的10个国家全部位于非洲和亚洲，占全球总病例数的66%，而中国位列第二，占全球总病例数的12%[1]。WHO对可用疫苗预防的疾病的分级中，将PD和疟疾定为需“极高度优先（Veryhighpriorities）”使用疫苗预防的疾病[8]。本文在版《肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识》基础上，结合WHO关于肺炎球菌疫苗立场文件（年）和国内外最新研究进展，对PD的病原学、临床学、流行病学、疾病负担、疫苗学等相关知识进行系统综述，为公共卫生和预防接种专业人员在科学使用疫苗与发挥疫苗最佳预防作用方面提供相关证据，提高PD防控水平。
01病原学年Sternberg和Pasteur分离并培养出肺炎球菌，年Fraenkel将其命名为肺炎球菌（Pneumococcus）。年命名为肺炎双球菌（Diplococcuspneumoniae）。年正式命名为肺炎链球菌[9]，简称肺炎球菌。
1.1生物学性状Spn呈矛头状，成双或短链状排列，也有单个存在。有荚膜，革兰染色阳性。兼性厌氧，营养要求高，在含有血液或血清的培养基中才能生长，α-溶血。抵抗力较弱，对一般消毒剂敏感。抗干燥能力较强，在干痰中可存活1～2个月。Spn的抗原主要有荚膜多糖和C多糖（即M蛋白）两种菌体抗原，荚膜多糖为重要的毒力因子。根据荚膜多糖的组成差异，Spn可分为多种血清型。目前有丹麦血清分型系统和美国血清分型系统。丹麦血清分型系统基于不同型别菌株之间的交叉反应，所有具有血清型交叉反应的型别归类为共同的血清群，同一血清群不同的血清型用数字后面的字母表示，目前共发现有90多个血清型[10]。而美国血清分型系统中，血清型是根据发现的先后顺序进行命名的。
1.2致病机制Spn是一种重要的条件致病菌，可定植在人的鼻咽部，通常情况下并不致病。当定植的环境发生变化，如机体抵抗力下降、麻疹或流行性感冒（流感）等呼吸道病毒感染、营养不良或年老体弱等情况下，Spn将透过黏膜防御体系发生侵袭性感染[11-12]，可进入下呼吸道引起肺炎，可穿过血脑屏障引起细菌性脑膜炎，也可穿过肺泡上皮细胞、侵袭血管内皮细胞进入血液引起菌血症，还可从鼻咽部移行进入鼻窦，引起鼻窦炎，或通过咽鼓管进入中耳，引起中耳炎。Spn致病机制包括黏附、炎症反应、细菌产物的细胞毒作用[13]。研究表明，Spn的荚膜多糖是致病的主要毒力因子，不同荚膜血清型的Spn存活能力和致病力也不同，这与补体成分在荚膜上的沉积、降解和巨噬细胞的清除作用相关。荚膜一方面允许补体C3b的沉积，阻止其降解为C3d，而易被巨噬细胞上的C3b受体捕获而被迅速吞噬清除，只能引起较弱的免疫反应。另一方面C3b降解为C3d，C3d不被巨噬细胞上的C3b受体捕获，从而诱导较强的抗体反应[14]。此外，Spn的一些蛋白质作为炎症介质或直接攻击宿主组织而在致病过程中也起到重要作用，如溶血素、自溶酶、Spn表面蛋白A、Spn表面黏附素A、神经氨酸酶等[13,15]。Spn侵袭宿主细胞的信号传导、自然转化等机制在致病过程中扮演重要角色。相关调查也表明，大气污染、暴露于吸烟环境、病毒感染等因素也与Spn的致病有密切关系[16]。
抗荚膜多糖的抗体具有保护作用。Spn感染后，可建立型特异性免疫。自然康复取决于机体产生荚膜多糖型特异性抗体，发病后5～6d就可形成。荚膜与相应抗体结合后易被吞噬，某些型别荚膜能激活补体，对杀灭细菌有意义[17]。
1.3实验室检查通过Spn培养进行实验室诊断。主要应用荚膜肿胀试验、胆汁溶解试验和奥普托欣试验来鉴定菌株，分子分型用聚合酶链式反应（Polymerasechainreaction，PCR）和荧光定量PCR方法以及脉冲场凝胶电泳（Pulsedfieldgelelectrophoresis，PFGE）、多位点序列分型（Multilocussequencetyping，MLST）、多位点可变数目串联重复序列分析（Multiple-locusvariablenumbertandemrepeatanalysis，MLVA）等[18]。血清分型抗体采用酶联免疫吸附试验（Enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）和体外调理吞噬试验（Opsonophagocyticassay，OPA）方法[19-21]。
02临床学2.1PDPD是由Spn引起的一组感染性疾病的总称，根据Spn感染部位不同，可分为侵袭性肺炎球菌性疾病（Invasivepneumococcaldisease，IPD）和非侵袭性肺炎球菌性疾病（Non-invasivepneumococcaldisease，NIPD）两大类。IPD是指Spn侵入原本无菌的部位和组织所引发的感染，主要包括脑膜炎、菌血症和菌血症性肺炎等。NIPD即Spn感染到原本与外环境相通的部位所引起的疾病，主要包括AOM、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。临床实践中，通常不用IPD和NIPD，而根据感染类型进行诊疗。文献回顾显示[22-23]，Spn可以导致数十种不同类型的感染，Spn引起眼内炎、泪囊脓肿等NIPD还未受到重视，一些少见的IPD感染类型，包括心包炎、心内膜炎、奥地利综合征（Austriansyndrome）、坏死性筋膜炎、溶血尿毒症综合征（Hemolyticuremicsyndrome）、噬血血细胞综合征等逐渐被临床重视。21世纪初，由Spn导致的儿童坏死性肺炎病例有增多现象[24]，中国近来也屡有报道[25-26]。
Spn感染常见于婴幼儿、老年人以及具有基础疾病的人。Spn不仅可单独致病，动物试验、病例对照研究、疫苗探针试验（Vaccineprobeapproach）等研究证实Spn还常与其他病毒和细菌，如与流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、人偏肺病毒、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、结核分枝杆菌等混合感染导致肺炎等疾病[27]，其临床表现更为严重。年新型冠状病毒肺炎疫情期间，江苏省例实验室确诊新型冠状病毒肺炎患者咽拭子其他39种病原的核酸检测结果显示，例（94.2%）检出其他病原，检出Spn者例（59.5%）[28]。回顾分析中国18家医院-年例儿童IPD的住院病历信息，脑膜炎（39.2%）、菌血症性肺炎（29.8%）和无病灶血流感染（20.4%）是最常见的感染类型，21.3%的病例具有基础疾病，混合感染支原体、腺病毒和流感病毒者分别占5.4%、2.4%和3.0%。随访例，确定死亡例（16.2%），＜2岁、脑膜炎、有基础疾病、出现多脏器衰竭等并发症是死亡的独立危险因素[29]。
2.2诊断PD的临床诊断依据主要是从感染部位分离出Spn[30]，但获得确定的病原学依据常常较为困难，其原因包括：抗生素广泛使用造成病原菌的分离率大大降低；NIPD不伴有菌血症，血液培养难有阳性结果；由于Spn常在上呼吸道定植，因此呼吸道标本的细菌培养结果容易受到干扰，虽然深部呼吸道标本的细菌培养可以确诊，但需要侵入性操作（如肺穿刺等），患儿或家长难以接受[31]。此外，部分基层医疗机构不具备病原菌培养和分离所需的条件，也使得PD的临床诊断难度加大。从临床感染类型或症状体征通常无法准确区分Spn与其他细菌感染，能够明确诊断的Spn感染仅是其实际感染中的很小一部分。
2.3治疗临床治疗PD时首要考虑的是抗菌治疗。临床疑诊Spn感染时，应尽可能采集血标本等进行病原学检查，并开始经验性抗菌药物治疗，一旦明确病原，及时调整为目标治疗。选择抗菌药物时要考虑感染部位、感染严重程度、有无并发症或基础疾病、本地区Spn耐药性流行特征或分离菌株的药物敏感性、抗菌药物的药代动力学和药效动力学（PK/PD）等，确定使用药物的种类、剂量和给药方法[31-32]。但Spn对常用抗生素可产生耐药性，且部分地区Spn耐药率呈逐年增长趋势[33-34]，使得治疗难度大大增加。
2.4抗生素的耐药性Spn对常用抗生素，如青霉素类、大环内酯类、头孢菌素和磺胺类的耐药性在有些国家或地区已成为一个严峻问题。大规模引进肺炎球菌疫苗接种后，监测显示Spn耐药分离株减少，青霉素不敏感菌株引起的2岁以下儿童疾病发病率由70.3/10万降低到13.1/10万，减少81%[35]。但在抗生素广泛应用、耐药克隆大量传播而疫苗应用较少的国家，Spn的耐药现象仍很严重[34]。
中国流行病学研究表明，儿科Spn耐药性日益严峻。-年从全国4医院＜5岁肺炎住院患儿中分离到的Spn，对青霉素的不敏感率为86%，对头孢曲松和头孢呋辛的不敏感率分别为24.7%和81.0%，相对于-年的不敏感率显著增加[36]。浙江省一项研究对-年下呼吸道感染学龄前儿童痰标本分离出的Spn耐药性进行回顾性分析发现，Spn对青霉素G、红霉素、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟、克林霉素、复方新诺明、阿莫西林/克拉维酸等抗生素的耐药率均呈逐年增长趋势[37]。
年，中国细菌耐药性检测参考美国临床和实验室标准协会（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，CLSI）的标准修改了Spn青霉素敏感性的最低抑菌浓度（Minimuminhibitionconcentration，MIC）界值，按给药途径和感染类型分为3种不同的情况：胃肠外青霉素（非脑膜炎）时敏感值为≤2μg/ml，中介值为4μg/ml，耐药值为≥8μg/ml；胃肠外青霉素（脑膜炎）时敏感值为≤0.06μg/ml，耐药值为≥0.12μg/ml（没有中介值）[38]；口服青霉素时判定界值与年以前相同。以此标准，年34所医院的监测数据显示，脑膜炎Spn菌株青霉素耐药率为88.1%（74/84，儿童组66株）；株儿童非脑膜炎Spn的胃肠外青霉素中介率和耐药率分别为11.0%和2.2%，而成人株的相应数据分别为3.4%和1.9%，显示儿童中青霉素不敏感菌株检出率较成人高；儿童和成人分离菌株对红霉素、克林霉素、磺胺甲基异恶唑-甲氧苄啶的耐药率菌较高（64.0%～98.2%）；儿童分离株中出现左氧氟沙星和莫西沙星耐药株（0.3%和0.3%），但明显少于成人分离株（3.4%和1.8%）[39]。因为敏感性判定界值的不同，脑膜炎与非脑膜炎Spn分离株的青霉素耐药率差别明显[40]。-年北京两医院的株IPD致病株中，脑膜炎菌株青霉素耐药率可高达95.7%（22/23），而非脑膜炎菌株对胃肠外青霉素无耐药株（0/88）[41]。中国Spn分离株对大环内酯类耐药尤其突出，近年来IPD分离株红霉素耐药率为85.7%～.0%，且耐药菌株MIC通常mg/L[40-41]。
此外，中国Spn对常用抗生素的交叉耐药和多重耐药发生率高。年亚太地区病原体耐药监测网络数据显示，Spn在亚洲地区总体多重耐药比例为59.3%，而在中国的多重耐药比例高达83.3%[42]。-医院一项研究发现，住院患儿Spn对3种及以上抗菌药物的多重耐药率高达93.5%[33]。北京两医院的IPD分离株多重耐药率也达89.2%[41]。
03流行病学3.1传染源、传播途径和易感人群Spn广泛分布于自然界，人类是其唯一宿主。Spn常临时定植于人的鼻咽部[43]，婴儿和幼儿是Spn的主要宿主，横断面调查显示婴幼儿鼻咽部Spn携带率为27%～85%。在中国＜5岁健康或上呼吸道感染儿童中，鼻咽拭子Spn分离率可达20%～40%[44]。Spn在人与人之间传播，一般经由呼吸道飞沫传播或由定植菌导致自体感染。Spn感染的危险性随年龄、基础疾病、生活环境等不同因素而具有较大的差异。婴幼儿和老年人感染的危险性相对较高。大多数IPD为散发，但在密闭环境下，如养老院和儿童护理中心等可能发生暴发，但并不常见。
儿童易感人群和危险因素包括：
①年龄＜2岁[3]，其发病率远高于其他年龄段人群。WHO年肺炎球菌多糖结合疫苗立场文件显示[35]，75%的IPD病例和83%的Spn脑膜炎病例发生在＜2岁儿童；8.7%～52.4%的肺炎病例发生于＜6月龄婴儿[1]；但病例的发生率和年龄分布可能因国家、研究方法和各国经济状况而异。中国一项研究显示，IPD患者中79.67%在5岁以下，且5岁以下各年龄段占比相当，分别为26.01%（＜12月龄）、24.39%（12～24月龄）、29.27%（24～60月龄）[45]。丹麦的一个研究团队在研究住院率与围产期风险因素关系时发现，在＜2岁儿童中，早产儿、低出生体重儿或具有出生缺陷的儿童PD住院率最高[46]；
②处于托幼机构等集体单位；
③患有镰状细胞病（Sicklecelldisease，SCD）、人类免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染、慢性心肺病等[47]；
④人工耳蜗植入者或脑脊液漏[47]；
⑤早产儿、低出生体重儿、缺乏纯母乳喂养、营养缺乏儿童、室内空气污染等[1,46,48]；
⑥暴露于吸烟环境和多子女的家庭[49]。
成年人易感人群和危险因素包括年龄65岁[50-51]和19～64岁并伴有以下情形的人群：
①慢性疾病：慢性呼吸道疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病（Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）和哮喘患者罹患IPD的风险更高；慢性心脏病，并随心脏病严重程度的增加而增加；糖尿病，血糖水平越高，Spn的感染危险越高，同时糖尿病也是Spn感染进展为菌血症的独立危险因素；慢性肝病和肝硬化、慢性肾功能衰竭、肾病综合征[52]；
②免疫功能受损者（HIV感染，血液肿瘤、泛发性恶性肿瘤，功能性或解剖性无脾者、脾功能障碍、器官和骨髓移植受者）和免疫抑制药物应用[53-56]。再发的IPD在健康人群中并不常见，但处在严重免疫缺陷状态者则可能随时发生[57]；
③人工耳蜗植入或脑脊液漏；
④吸烟和酗酒，其中吸烟可能是具有免疫能力的成年IPD患者最大的独立危险因素，并存在剂量反应关系，吸烟可能导致口腔产生Spn定植，随着年吸烟量的增加IPD风险也增加[58-61]；
⑤反复发作呼吸道感染、吞咽障碍、咳嗽反射减退；
⑥医源性因素，如气管插管、气管切开、呼吸机应用、鼻饲管和H2受体阻滞剂的应用、抗生素和激素的不合理应用等；
⑦近期感染流感病毒和其他呼吸道病毒。研究发现流感季节成年人IPD发生率明显增高，且临床表现显著加重；有报告指出肺炎是大流行性流感的常见并发症[62]。
⑧大气污染（如臭氧、一氧化氮），有研究显示IPD感染情况与大气污染呈显著的相关性[48]。
3.2疾病负担在疫苗使用前，PD是＜5岁儿童、＞65岁老年人以及有基础疾病人群的常见疾病，也是导致这些人群死亡的重要原因，其危害已成为严重的公共卫生问题。因此，WHO将PD列为需“极高度优先”使用疫苗预防的疾病。
3.2.1全球疾病负担
年估计全球＜5岁儿童Spn感染引起的严重疾病有万例，其中死亡约为73.5万例[3]；年全球＜5岁儿童疫苗可预防死因中PD占28%，居首位[63]。年全球＜5岁儿童死亡中5%归因于Spn感染[64]。年全球估计＜5岁儿童Spn感染导致死亡41.1万例；年全球估计＜5岁儿童Spn感染导致死亡38.09万例[65]。
美国在引入7价肺炎球菌结合疫苗（7-valentpneumococcalconjugatevaccine，PCV7）之前，＜5岁儿童中Spn每年导致大约1.7万例IPD，包括例脑膜炎和名儿童死亡。6～11月龄儿童IPD发病率最高，为/10万，2～4岁儿童下降为35.2/10万，5～17岁儿童发病率最低（3.9/10万）[57]。据美国监测数据统计，＜2岁、2～5岁和65岁以上人群IPD发病率分别为/10万、35.2/10万和59.7/10万[66]。随着PCV7引入免疫规划，年美国肺炎疫情显著下降，＜2岁、2～5岁和65岁以上IPD发病率分别为34.2/10万、3.1/10万和36.4/10万[67]。年美国＜2岁、2～5岁和65岁以上IPD发病率降至15.2/10万、6.9/10万和30.2/10万[68]。
Spn肺炎也是成年人肺炎最常见的临床表现。在欧洲和美国，约30%～50%成年人社区获得性肺炎（Communityacquiredpneumonia，CAP）住院病例与Spn感染有关。在非洲，HIV感染儿童Spn感染率高达27%[69]。
欧美国家研究显示，50%～90%的菌血症是由Spn感染引起[70-72]。无明确感染部位的菌血症是美国＜2岁儿童中最常见的IPD，约占70%。在＜2岁儿童IPD中，有菌血症的肺炎占12%～16%[73]。加拿大报道的各年龄段发病率与美国大体相同，最年幼儿童发病率相对较低，而6～17月龄发病率最高，达到.2/10万[74]。欧洲＜2岁儿童发病率最高（以7月龄至1岁最高），2岁以后发病率稳步下降[75-76]。
WHO估计[77]，年全球下呼吸道感染导致伤残调整生命年（DALY）达百万，占总疾病负担的4.24%；脑膜炎DALY为20.4百万，占总疾病负担的0.82%。全球疾病负担研究结果显示，Spn感染是引起下呼吸道感染和脑膜炎的主要病因之一[78]，其中10%～30%下呼吸道感染和脑膜炎DALY由Spn感染引起[79-80]。
伴随着疾病负担的是因健康和生产力损失而造成的沉重的直接和间接经济负担。例如，美国年研究估计，在≥50岁美国成年人中，每年由PD产生的直接和间接总成本分别为37亿美元和18亿美元[81]；加拿大3年研究估计，6月龄至9岁儿童的PD带来的社会总成本为1.25亿加元，其中84%来自中耳炎[82]。澳大利亚研究测算年65岁以上老年人罹患IPD造成的经济损失达.3万澳元[83]。
3.2.2中国疾病负担
中国关于PD疾病负担的系统研究较少。根据WHO的估计和其他一些研究，中国PD的疾病负担较重。
年中国＜5岁儿童肺炎发病26.09万例，死亡例[84]。WHO最近估计，年中国＜5岁儿童PD严重病例达21万余例，死亡约0例；其中Spn肺炎严重病例数近20万例，病死率为1%，死亡率为6.43/10万；Spn脑膜炎余例，病死率为13%，死亡率为1.35/10万；其他严重病例近万例，病死率为10%，死亡率为1.21/10万。全球疾病负担工作组估计[85]，年中国Spn脑膜炎死亡.4（95%CI：.9～.2）例，死亡率为0.04/10万（95%CI：0.03/10万～0.06/10万），损失生命年5.23（95%CI：4.15～6.54）万。
年中国卫生健康统计年鉴显示，年全国肺炎出院人数为.2万，病死率为0.49%，平均住院日为7.63d；出院病例中＜5岁儿童占60.7%，≥60岁老年人占17.2%[86]。宁桂军等[87]在甘肃省白银市调查显示，＜5岁儿童肺炎发病密度估计为0./人年，其中0岁组最低（0./人年）、1岁组最高（0./人年）。
中国缺少全国性和全人群PD监测数据。系统评价显示，＜5岁儿童肺炎病例中Spn检出率为5.2%～11.0%[88]，Spn也是老年人肺炎的主要病原[89-90]。上海市调查显示，12～18月龄儿童的鼻咽部Spn健康携带率达16.6%[91]。
孙谨芳等[5]研究估计，中国年＜1岁儿童Spn脑膜炎发病率为9.21/10万，病死率为6.23%；1～4岁Spn脑膜炎发病率为5.56/10万，病死率为4.26%。据中国死因监测系统估计[92]，年全国Spn脑膜炎死亡（95%CI：～）例。细菌性脑膜炎幸存者中，15%～30%留有神经系统后遗症[93-95]，包括智力迟钝、脑瘫、听力丧失和惊厥[96]。
根据中国台湾地区全民健康保险医疗统计[97]和死因统计[98]，-年＜5岁儿童年平均菌血症为例（包括住院、门诊和急诊），发病率为/10万，死亡6例，病死率为0.%。8.5%的儿童菌血症是由Spn感染引起的[99]。
-年唐山市0～3岁儿童AOM患病率为56.3%，4～6岁为29.2%[]。年唐山市例上呼吸道感染并发AOM患儿中，Spn检出率为10.37%[]。年西安市例儿童AOM分泌物中，Spn检出率为18.73%[]。
中国的下呼吸道感染和脑膜炎疾病负担低于全球平均水平，但是全球疾病负担研究结果显示，年中国下呼吸道感染死亡和早死仍列前10位病因[]。年中国下呼吸道感染DALY占总疾病负担的1.40%，脑膜炎DALY占总疾病负担的0.15%；Spn脑膜炎DALY在脑膜炎中占16.46%（DALY为5.95/10万），占总疾病负担的0.02%；Spn肺炎数据未见报告[]。
目前中国PD总体经济负担的研究数据缺乏，年中国卫生健康统计年鉴数据显示，医院出院患者中肺炎的人均医药费用为.76元[86]。一些研究估计了全因肺炎和脑膜炎的医疗费用[-]，其医院诊疗记录或医保记录回顾。研究显示，不同地区费用有明显差异，脑膜炎医疗费用远远高于肺炎，且＜2岁儿童和50岁成年人费用相对较高。复旦大学根据全国医保中心数据估计，年、9年和年中国因肺炎住院的次均总费用分别为元、元和元；不同地区、不同医保支付系统中肺炎治疗费用有明显差距，省会城市与直辖市的住院总费用是全国平均水平的3.48倍。上海市数据显示[]，年肺炎患者平均住院日为13.0d，住院次均总费用为元，患者平均住院日和费用数据呈U形分布，即＜2岁儿童和50岁成年患者例数和治疗费用明显高于其他人群；其中＜12月龄儿童住院次均费用为元，12～23月龄为元，2～34岁均＜0元，50～64岁为60元，≥65岁为元。此外，年上海市脑膜炎患者平均住院日为22.63d，次均费用为元，各年龄段平均住院日和费用均明显高于肺炎患者，而低龄儿童和老年人住院费用相对较高，其中＜12月龄儿童次均费用为元，12～23月龄为元，24～35月龄为元，≥65岁为元。北京市和珠海市CAP调查结果与上海市有差别，但直接医疗费用均超过万元[-]。年1月至年3月医院抽样调查显示，成年人CAP病例平均直接医疗费用为19.37元，包括本人和家属误工、交通、护工的总费用为.97元，费用与年龄呈正相关[]。年8月至年7医院调查显示，CAP患者平均直接医疗费用为.19元，总费用为.50元[]。年中国CDC在黑龙江省、河北省、甘肃省和上海市的4个镇开展的社区人群问卷调查显示，＜5岁儿童临床诊断肺炎的平均直接医疗费用为元，费用中位数为元；其中＜12月龄和12～23月龄费用中位数相对较高，分别为元和元[]。上海市年对一社区＜5岁儿童肺炎病例调查显示，平均每例病例费用为元[]。
中国对实验室确诊的PD医疗费用有两项研究。5-9医院共诊断27例＜18岁IPD患者，其中0～1岁占48.15%，2～4岁占37.04%，≥5岁仅占14.81%；平均住院日为20.48d，平均治疗费用为.39元；而Spn败血症、脑膜炎和肺炎患者平均医疗费用分别为.88元、.48元和.65元[]。中国CDC急性脑炎脑膜炎监测研究显示，年9月至年12月在山东省济南市、湖北省宜昌市和河北医院共诊断69例Spn脑膜炎，人均直接医疗费用和非医疗费用分别为4.32万元和1.00万元，总直接和间接费用分别为5.32万元和1.06万元，总费用为6.38万元[]。中国台湾地区研究估计，年≥50岁成年人中PD直接医疗费用达34亿新台币，其中肺炎住院费用占比超过90%[]。
3.2.3血清型分布
Spn致病血清型分布在地理区域、年龄和临床表现上有一定差异，但是从系统评价研究的结果看，现有各种疫苗所包含的血清型覆盖了包括中国在内各地大多数致病的血清型，其中PCV7覆盖约60%，10价肺炎球菌结合疫苗（10-valentpneumococcalconjugatevaccine，PCV10）覆盖约70%，13价肺炎球菌结合疫苗（13-valentpneumococcalconjugatevaccine，PCV13）覆盖约80%，23价肺炎球菌多糖疫苗（23-valentpneumococcalpolysaccharidevaccine，PPV23）覆盖85%。在疫苗广泛应用之前，最常见血清型是1、5、6A、6B、14、19F和23F，其中6B、14、19F和23F血清型均由PCV7、PCV10、PCV13和PPV23覆盖，1和5血清型由PCV10、PCV13和PPV23覆盖，6A血清型由PCV13和PPV23疫苗覆盖。疫苗应用后构成中呈增加趋势的血清型分别为PCV13覆盖的1、3和19A，PCV7、PCV10和PCV13均覆盖的19F；非疫苗覆盖的呈增加趋势的血清型在儿童主要为24F，成人和老年人主要为12F和22F。
（1）全球血清型分布：
Johnson等[]-年文献系统回顾表明，Spn致病血清型分布随地理区域、年龄和临床表现不同而有差异。全球＜5岁儿童约70%的IPD是由6～11种血清型所致，最常见血清型是1、5、6A、6B、14、19F和23F。在WHO各区域中，1、5和14血清型导致的IPD在全球占28%～43%，在20个最贫困国家中约占30%；19F和23F血清型导致的IPD在全球占9%～18%。在欧洲、北美洲和大洋洲，18C血清型也很常见。在纳入各国免疫规划之前，PCV7在全球各区域＜5岁儿童IPD中的血清型覆盖率为49%～82%，PCV10为70%～84%，PCV13为74%～88%。
-年美国＜5岁儿童中63%的IPD是由PCV13中包含但PCV7中不包含的6种血清型引起的[]。19A血清型的增加尤其必要，因为其似乎已成为美国最常引起IPD的替代血清型（非PCV7血清型）[]。年美国将PCV13纳入儿童常规免疫程序，对8医院的监测显示，在住院的儿童中因19A血清型导致的IPD减少了58%；但19A仍然是最常分离出的血清型[]。
Iroh等[]系统评价-年非洲儿童IPD血清型显示，IPD发病率为62.6/0人年，PCV10和PCV13的血清型覆盖率分别为66.9%和80.6%。
在PCV7上市前，PPV23所包含的23个血清型覆盖了美国和一些发达国家中约85%～90%的成年人IPD[1]。-5年英国的监测显示，在PCV7上市前5岁IPD病例中，PPV23的血清型覆盖率为92%[]。-年捷克基于实验室的IPD监测有相似发现，PPV23的血清型覆盖率在各年龄组无明显差别，全人群血清型覆盖率为86.1%[]。
González-Díaz等[]基于西班牙3医院对比PCV13引入儿童免疫前（-9年）、引入早期（-年）和后期（-年）的IPD血清型变化，PCV13覆盖血清型IPD发病率降低（分别为7.7/10万、3.5/10万和2.3/10万，P＜0.05），而非PCV13血清型IPD升高（4.5/10万、4.6/10万和6.0/10万，P＜0.05）。Spn脑膜炎发病率在各时期保持稳定，分别为0.9/10万、0.8/10万和1.0/10万。PCV引入后期最常见的血清型为8、3、12F和9N。非PCV13血清型发病率的增加抵消了儿童引入PCV13后降低成人IPD的效果。
Guillermo等[]医院IPD病例分析发现，在PCV13引入5年后，＜5岁IPD发病率显著下降（年与年发病率比值为0.5），但≥65岁老年人IPD发病率显著增加（年与年发病率比值为1.4）。PCV13覆盖血清型所致IPD在各年龄组的比例均显著下降：＜5岁从59%降至38.1%，5～17岁从82.7%降至59%，18～64岁从47.8%降至34.1%，≥65岁从48.2%降至37%。3种主要血清型在PCV13引入早期和后期变化情况：＜5岁人群由1、24F和19A变为24F、14和10A；5～17岁无变化，均为1、12F和14；18～64岁由1、12F和8变为8、12F和3；≥65岁由3、19A和7F变为3、14和12F。非疫苗覆盖血清型的上升可能与PCV接种率不够高有关，年估算＜2岁儿童的PCV10和PCV13的接种率分别为4%和64%。
比利时在当地PCV13与PCVC10转换期（接种程序为8周龄、16周龄和12月龄3剂）开展健康儿童鼻咽部携带Spn的调查发现，Spn携带率持续保持稳定（?75%），非PCV13覆盖血清型所占比例下降（由94.6%降至89.7%），而PCV13覆盖但非PCV10覆盖血清型（3?、6A、19A）所占比例上升，以19A型最常见（占87.9%）[]。
英国在-年IPD监测发现，非PCV13覆盖血清型占20.1%，8、12F和9N血清型合计占37.5%。8和12F血清型在年轻的健康人群中更易引起IPD，致死率较低，而9N血清型在老年合并症患者中较高的病死率[]。德国实施PCV13婴儿免疫3～7年内，成人CAP病例PCV13覆盖血清型以3血清型为主[]。
加拿大年引入PCV13取代PCV10，各年龄组PCV13覆盖血清型引起的IPD发病率显著下降，其中＜5岁儿童和≥65岁成人的发病率下降幅度最大，除＜1岁婴儿外，所有年龄组的非疫苗覆盖血清型的发病率都有增加趋势，3和22F血清型的发病率显著增加，分别从年的0.42/10万、0.31/10万升至年的0.98/10万、0.72/10万[]。
PCV13于年在美国上市，-年美国8医院IPD分析发现，PCV13覆盖血清型占23.9%，其中3、19A和19F血清型占91%，最常见的非PCV13血清型为35B、23B、33F和22F；非PCV13血清型IPD儿童合并基础疾病的比例更大[]。美国于年起推荐免疫功能受损的≥19岁成人联合接种PCV13和PPSV23，Ahmed等[]比较-年和-年的IPD发病率发现，儿童引入PCV13后成人IPD发病率下降，无论有无PCV13接种指征的成人中PCV13覆盖血清型IPD降幅相似，说明收益主要源自儿童接种PCV13的间接作用，而非成人接种的直接效果。
自年起PCV13在葡萄牙作为自费疫苗使用，Silva-Costa等[]发现-年儿童IPD由PCV13覆盖血清型导致的比例为57.8%。哥伦比亚于年纳入PCV10（2、4、12月龄共接种3剂），Camacho等[]对波哥大10家医院-年IPD儿童病例分析发现，19A血清型所占比例为17.7%，并随时间推移呈上升趋势，-年为4.4%，-年升至32.4%。4年6月至年5月荷兰的9医院开展IPD监测，评估PCV7转换为PCV10的影响，Vestjens等[]发现儿童和年轻人IPD发病率持续下降，但由于出现了非疫苗血清型发病率增加，PCV7转换为PCV10没有对老年人IPD显现边际收益。
日本在年由PCV13取代PCV10，-年全国儿童侵袭性和非侵袭性Spn病例监测发现，IPD最常见的血清型是24F，其次是12F、15A和15B/C，并发现研究期间12F呈升高趋势而24F显著降低，导致12F在年成为最常见的血清型。IPD分离株中PCV7和PCV13的血清型覆盖率分别为0.8%和9.2%。非IPD分离株的血清型以15A为主，35B、15B/C和19A次之[]。日本自年对≥65岁的成人实施PPV23和PCV13接种，Noguchi等[]回顾例成人Spn肺炎的血清型比例发现，PPV23覆盖血清型的比例从年的71.4%下降至年的52.2%，但在-年基本保持不变。PCV7覆盖血清型的比例从年的46.4%降至年的4.3%；但该比例从年开始上升，年达20.6%。在PCV7覆盖的血清型中，19F血清型呈持续上升趋势。
Kim等[]-年在亚洲部分国家（韩国、中国、马来西亚、新加坡、菲律宾和泰国）的66家医院开展IPD或CAP成人患者（≥50?岁）Spn监测发现，PCV13覆盖血清型在韩国占37.0%，中国占53.4%，马来西亚占77.2%，菲律宾占35.9%，新加坡占68.7%，泰国占60.2%。主要血清型分别为19F（10.4%）、19A（10.1%）和3（8.5%），各国血清型分布不同。同时，亚洲国家出现了11A、15A、35B、23A等多重耐药非PCV13血清型菌株。
印度于年12月至年7月开展儿童Spn肺炎病例和携带者调查发现，最常见的血清型是6A、6B、14、19A、19F和23F，均由PCV13覆盖[]。孟加拉国于年引入PCV10时评估了当地IPD血清型基线水平，0～59月龄儿童IPD的70%为疫苗血清型，该人群IPD发病率为36.3/10万人年，80%发生在＜2岁儿童[]。
俄罗斯于年引入PCV13（2、4.5、15月龄3剂），该国北部阿尔汉格尔斯克地区在PCV13上市前开展儿童Spn携带率调查[]，＜7岁儿童鼻咽拭子检测发现无症状携带比例高，36月龄达到高峰（57%），PCV13覆盖67.3%的血清型。Sidorenko等[]-年在圣彼得堡等6市多中心调查＜6岁健康儿童鼻咽部Spn血清型，与未接种疫苗的同龄人相比，≥1剂PCV13接种儿童的疫苗血清型携带比例较低（49.9%vs.61.4%，P＜0.），同时显示，非疫苗血清型的携带比例增加（50%vs.38.6%，P＜0.），尤其15A/15F在全程免疫儿童中更为普遍（12.5%vs.2.7%；P＜0.05）。
年尼日尔引入PCV13（6、10、14月龄3剂），Ousmane等[]分析引入PCV13之前（-年）和之后（-年）的细菌性脑膜炎病例的Spn血清型，-年3/4的血清型为PCV13相关血清型，-年该比例在所有年龄组都有所下降，以＜5岁降幅最大（从74.0%降至28.1%；P＜0.05）。≥5岁有PCV13接种史者疫苗覆盖血清型占肺炎球菌脑膜炎的50%以上，以1血清型为最常见，但在＜5岁不常见。
年布基纳法索PCV13纳入儿童常规免疫（8、12、16月龄3剂），全国脑膜炎病例监测发现，与-年相比，年所有年龄组的PCV13覆盖血清型发病率显著降低，＜1岁儿童下降幅度最大（77%）。在所有年龄组中，PCV13覆盖其他血清型的发病率下降幅度大于1血清型，非PCV13覆盖血清型的发病率也下降。年病例中45%为1血清型，12%为PCV13其他血清型[]。
多哥医院分析＜5岁细菌性脑膜炎患儿的脑脊液发现，开展PCV13接种（6、10、14月龄3剂）后，Spn导致的脑膜炎病例减少了88.1%[]。津巴布韦在年引入PCV13，医院＜5岁儿童肺炎和脑膜炎病例分析发现，开展PCV13接种后，12～59月龄儿童脑膜炎住院率每年平均下降30%，0～11月龄无变化。由PCV13覆盖血清型引起的脑膜炎从年的%下降到年的50%[]。Haggie等[]分析澳大利亚-医院的脓胸病例发现，尽管PCV13接种率很高，Spn仍是最常见的病原菌（39%），其中3血清型的检出率最高（27%）。
PCV10于年引入巴西常规免疫，圣保罗市在年、年和年开展儿童鼻咽携带Spn调查，与年相比，年和年的疫苗覆盖血清型携带率分别下降了90.9%和95.5%，非疫苗覆盖血清型分别增加了%和%，以6C、15B、19A、15A和16F血清型为主。年6A血清型减少，19A血清型增加[]。
年马拉维引入PCV13（6、10、14周龄3剂），-年监测发现儿童Spn携带率虽在开展PCV13接种后下降，但残存携带的比例仍较高，以3、19F、23F、14、6A等血清型所占比例较高[]。
年莫桑比克将PCV10纳入国家扩大免疫规划（2、3、4月龄3剂），引入PCV10之前，＜5岁儿童IPD和携带者最常见的血清型为6A（17.5%）、6B（15.0%）、14（12.5%）、23F（10.0%）和19F（7.5%），引入之后最常见的血清型为6A（36.7%）、13（10%）、1（10.0%）、6B（6.7%）和19A（6.7%），6A血清型不包括在PCV10中[]。
（2）中国血清型分布：
-年中国文献的系统回顾研究表明[]，14、19A和19F血清型是中国＜5岁儿童肺炎和脑膜炎病例中最常见的血清型，PCV7可覆盖＜5岁儿童约79.5%的血清型。
韦宁等[]对中国PD血清型分布的系统评价显示，≤18岁人群疫苗血清型覆盖情况为：-4年PCV7为59.5%，PCV13为75.7%；5-年PCV7为60.2%，PCV13为84.8%。≤5岁人群IPD的疫苗血清型覆盖情况为：PCV7为60.2%，PCV13为87.7%，PCV13可提供更高的血清型覆盖率。傅锦坚等[]系统评价中国内地健康儿童鼻咽部携带Spn及其血清型分布显示，Spn携带率为21.7%；PCV7覆盖携带者血清型的47.3%，PCV13为64.1%。
Lyu等[]系统评价了-年中国Spn血清型分布，最主要的血清型为19F、19A、23F、14和6B。PCV13对侵袭性和非侵袭性血清型的覆盖率分别为76.2%～95.2%和59.0%～98.8%，PPV23则分别为84.0%～98.3%和67.9%～99.1%。
Men等[]回顾-年文献，对中国内地儿童IPD血清型进行汇总分析，发现主要血清型为19A、19F、14、23F和6B，估计PCV13的血清型覆盖率为90.4%。Fu等[]采用随机效应模型于-年9月发表的16篇文献进行Meta分析，发现儿童血清型以19F、19A、14、6B和23F为主，PCV7、PCV10和PCV13的血清型覆盖率分别为60.8%、65.1%和90.0%。
中国香港地区对IPD儿童病例，按照PCV引入之前（-4年）、自费疫苗时期（-9年期间）、引入常规免疫之后（-年PCV7、PCV10和PCV13混合使用）以及常规实施期（-年仅使用PCV13），＜2岁和2～5岁的IPD发病率分别下降了85%和35%，其中PCV7覆盖的血清型减少了97%，在常规实施期，59%的疾病是由3血清型引起的[]。
04疫苗4.1疫苗研发进展肺炎球菌疫苗是预防Spn感染的最有效手段。其使用历史最早可追溯到年Wright发明的全菌体疫苗，预防大叶性肺炎。目前已上市的疫苗为肺炎球菌多糖疫苗（Pneumococcalpolysaccharidevaccine，PPV）和肺炎球菌多糖结合疫苗（Pneumococcalconjugatevaccine，PCV），研发设计均基于Spn荚膜多糖，涵盖了导致PD的最常见血清型。
4.1.1多糖疫苗
早期4价的Spn荚膜多糖疫苗的保护效果已于年被证实[]，但抗生素和化学药物的出现使已初步发展起来的多糖疫苗研发和应用停滞不前，随后抗生素耐药菌株的出现使得疫苗研发再次被提上日程。年美国成功研制出14价肺炎球菌多糖疫苗（PPV14），年由美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration）批准上市。年美国率先成功研制出PPV23并广泛使用，覆盖的血清型包括1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F[]。PPV为非T细胞依赖性抗原，在＜2岁婴幼儿体内难以产生有效的保护性抗体，且不同人对不同血清型应答高低不一。目前在中国批准上市使用的PPV23有4种，分别由默沙东（中国）有限公司、成都生物制品研究所有限责任公司、玉溪沃森生物技术有限公司和北京民海生物科技有限公司生产。
4.1.2多糖结合疫苗
PCV将Spn荚膜多糖与蛋白质共价结合，从而荚膜多糖抗原由非T细胞依赖性抗原转变为T细胞依赖抗原，使婴幼儿在免疫后能产生良好的抗体应答，且能产生记忆应答。已批准上市的PCV有PCV7、PCV10和PCV13。
PCV7于年由惠氏（Wyeth）公司研发成功并经美国批准上市，含4、6B、9V、14、18C、19F和23F血清型[57]，目前已被PCV13替代。PCV10含1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F血清型，于9年由葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司研制成功并经欧盟批准上市。PCV13含1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F血清型，由辉瑞公司（原惠氏公司）于年研制成功并经美国批准上市。由玉溪沃森生物技术有限公司生产的国产PCV13于年在中国上市。目前中国批准上市使用的PCV13有两种，分别由辉瑞公司和玉溪沃森生物技术有限公司生产。
4.1.3未来疫苗
PCV也存在着血清型选择、荚膜血清型转换、制备过程复杂、成本价格较高等问题，研究者开始