文章来源：中华内分泌代谢杂志,,33(02):-
作者：中华医学会内分泌学分会
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流行病学
甲状腺功能减退症(hypothyroidism,简称甲减)是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征。主要分为临床甲减(overthypothyroidism)和亚临床甲减(subclinicalhypothyroidism)。甲减的患病率与TSH诊断切点值、年龄、性别、种族等因素有关。国外报告甲减的患病率约5%～10%，亚临床甲减患病率高于临床甲减。美国国家健康与营养状况调查(NHANESⅢ)以年龄12岁的普通人群为调查对象，TSH正常上限为4.5mIU/L，亚临床甲减的患病率为4.3%，临床甲减患病率为0.3%[1]。科罗拉多(Colorado)甲状腺疾病患病率调查以TSH5.0mIU/L为正常上限，亚临床甲减及临床甲减的患病率分别为8.5%和0.4%[2]。在弗拉明翰(Framingham)研究中，年龄大于60岁的人群，TSH10mIU/L的男性为5.9%，女性为2.3%[3]。英国Whickham研究中，女性甲减年发病率为3.5‰，男性为0.6‰。抗体阳性且TSH升高的女性甲减的年发生风险为4%，而仅有抗体阳性或TSH升高者，年发病风险为2%～3%[4,5]。根据年我国十城市甲状腺疾病患病率调查，以TSH4.2mIU/L为诊断切点，甲减的患病率为17.8%，其中亚临床甲减患病率为16.7%，临床甲减患病率为1.1%[6]。女性患病率高于男性，随年龄增长患病率升高。我国甲减年发病率为2.9‰[7]。
病因
甲减病因复杂，以原发性甲减最多见，此类甲减占全部甲减的约99%，其中自身免疫、甲状腺手术和甲亢I治疗三大原因占90%以上。中枢性甲减或继发性甲减：由于下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素(TRH)或者促甲状腺激素(TSH)产生和分泌减少所致的甲减。垂体外照射、垂体大腺瘤、颅咽管瘤及垂体缺血性坏死是中枢性甲减的较常见原因。消耗性甲减是因为表达D3而致甲状腺激素灭活或丢失过多引起的甲减。甲状腺激素抵抗综合征(RTH)是由于甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的甲减。甲减病因见表1[8,9]。
症状和体征
本病发病隐匿，病程较长，不少患者缺乏特异症状和体征。症状主要表现以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主，病情轻的早期患者可以没有特异症状。典型患者畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、女性月经紊乱或者月经过多、不孕。
典型患者可有表情呆滞、反应迟钝、声音嘶哑、听力障碍，面色苍白、颜面和(或)眼睑水肿、唇厚舌大、常有齿痕，皮肤干燥、粗糙、脱皮屑、皮肤温度低、水肿、手脚掌皮肤可呈姜*色，毛发稀疏干燥，跟腱反射时间延长，脉率缓慢。少数病例出现胫前黏液性水肿。本病累及心脏可以出现心包积液和心力衰竭。重症患者可以发生黏液性水肿昏迷。
血清甲状腺激素测定
正常情况下，循环中T4约99.97%与特异的血浆蛋白相结合，包括甲状腺素结合球蛋白(TBG，占60%～75%)、甲状腺素结合前白蛋白(TBPA，占15%～30%)以及白蛋白(Alb，占10%)，循环中T4仅有约0.03%为游离状态(FT4)；循环中T3约99.7%特异性与TBG结合，约0.3%为游离状态(FT3)。结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式；游离型甲状腺激素则是甲状腺激素的活性部分，直接反映甲状腺的功能状态，不受血清TBG浓度变化的影响。结合型与游离型之和为总T4(TT4)、总T3(TT3)。
正常成人血清TT4水平为64～nmol/L(5～12μg/dl)，TT3为1.2～2.9nmol/L(80～ng/dl)，不同实验室及试剂盒略有差异。目前多采用竞争免疫测定法，趋势为非核素标记(标记物为酶、荧光或化学发光物质)替代放射性核素标记。
正常成人血清FT4为9～25pmol/L(0.7～1.9ng/dl)，FT3为2.1～5.4pmol/L(0.14～0.35ng/dl)，不同方法及实验室测定结果差异较大。将游离型激素与结合型激素进行物理分离(半透膜等渗透析、超滤、柱层析等)后行高敏感免疫测定被认为是本测定的金标准，但技术复杂，测定成本昂贵，不能在临床普遍使用。目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用的方法并非直接测定游离激素，其测定结果在某种程度上仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响，所以称之为"游离激素估计值(freehormoneestimate)"。
凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3的测定结果，尤其对TT4的影响较大，如妊娠、病*性肝炎、遗传性TBG增多症和某些药物(雌激素、口服避孕药、三苯氧胺等)可使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高；低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症和多种药物(雄激素、糖皮质激素、生长激素等)则可降低TBG，使TT4和TT3测定结果出现假性降低[10,11]。有上述情况时应测定游离甲状腺激素。
反T3(reverseT3，rT3)是由T4在外周组织中经5-脱碘酶的作用脱碘形成。rT3是T4降解产生的无生物活性产物。血清中98%的rT3与TBG结合，故凡影响TBG的因素均可影响rT3的浓度。在通常情况下，rT3的浓度与TT3和TT4的变化平行。在重度营养不良和各种急慢性疾病伴发的甲状腺功能正常的病态综合征(euthyroidsicksyndrome，ESS)可出现所谓的"分离现象"，rT3可明显升高，而血清T3明显降低，是因为5′-脱碘酶活性下降，5-脱碘酶活性上升，导致T4向rT3增多有关。另外，丙硫氧嘧啶、糖皮质激素、普萘洛尔、胺碘酮等药物，以及碘造影剂均可抑制T4向T3转化，从而使血清rT3升高。测定血清rT3水平用于ESS与甲减鉴别，前者血清T3、T4降低，rT3增高，TSH在正常水平，而后者T3、T4、rT3均降低，TSH升高。用RIA法测定正常成人血清总rT3正常参考值为0.2～0.8nmol/L(13～53ng/dl)。
血清促甲状腺激素(TSH)测定
血清TSH的检测是筛查甲状腺功能异常、原发性甲减甲状腺激素替代治疗的主要方法。TSH的分泌对血清中FT4微小变化十分敏感，在发生甲减早期，FT4还未检测到异常时，TSH已经发生改变[12]。血清TSH测定方法已经经历了3个阶段的改进。第一代TSH测定，主要采用放射免疫测定(RIA)技术，灵敏度较差(1～2mIU/L)，下限值为0mIU/L，可以诊断原发性甲减，但无法诊断甲亢；第二代TSH测定以免疫放射法(IRMA)为代表，敏感性和特异性明显提高，灵敏度达0.1～0.2mIU/L，称为敏感TSH(sensitiveTSH,sTSH)测定，其正常值范围为0.3～4.5mIU/L，该方法已经能够诊断甲亢；第三代TSH测定以免疫化学发光法(ICMA)为代表，灵敏度为0.01～0.02mIU/L，称为超敏感TSH(ultrasensitiveTSH，uTSH)测定。目前我国大多数实验室使用的是第二代和第三代TSH测定方法。建议选择第三代的测定方法。
TSH每天都会在均值的50%左右波动，一天中同一时段连续采集血样，TSH的变异率达40%[13,14]。TSH最低值出现在傍晚，睡眠时最高。鉴于此，血清TSH水平在正常范围的40%～50%波动时并不能反映甲状腺功能的变化。
美国临床生物化学学会(NACB)建议，TSH正常值应来源于例经严格筛选的正常人。正常人的标准是(1)甲状腺自身抗体[甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)]阴性；(2)无甲状腺疾病的个人史和家族史；(3)未触及甲状腺肿；(4)未服用除雌激素外的药物。TSH参考值0.3～4.8mIU/L，参考值还会因年龄、种族、性别、碘营养状态及采用的试剂盒不同有差异[15,16,17,18]。
需要注意的是，在许多非甲状腺疾病的情况下，TSH的水平也会出现异常。急性疾病会导致血清TSH受抑，重危患者，尤其是接受多巴胺注射或药理剂量的糖皮质激素治疗的患者，TSH水平可低于0.1mIU/L且FT4低于正常[19,20]。此外，在非甲状腺疾病的恢复期，TSH可升高到正常水平以上，但通常低于20mIU/L[21]。在妊娠早期，由于HCG对甲状腺的刺激作用，血清TSH会明显下降，在妊娠中期TSH恢复到正常水平[22]。皮下注射奥曲肽可能抑制TSH的分泌[23]，但这并不会导致永久性中枢性甲减，但口服贝沙罗汀(Bexatotene)几乎均可导致永久性中枢性甲减[24]。神经性厌食症的患者TSH、FT4的水平均可降低[25]，类似于患有严重疾病的患者和因垂体和下丘脑病变导致的中枢性甲减患者。由于分泌无生物活性的TSH异构体，合并无功能垂体瘤的中枢性甲减患者TSH会轻度的升高，通常不会高于6或7mIU/L[26]。甲状腺激素抵抗的患者甲状腺激素及TSH均升高[27]。
甲状腺自身抗体测定
甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)是确定原发性甲减病因的重要指标和诊断自身免疫甲状腺炎(包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等)的主要指标。一般认为TPOAb的意义较为肯定。日本学者经甲状腺细针穿刺细胞学检查证实，TPOAb阳性者的甲状腺均有淋巴细胞浸润。如果TPOAb阳性伴血清TSH水平增高，说明甲状腺细胞已经发生损伤。TPOAb阳性与甲减有明显相关，在亚临床甲减人群中，高滴度TPOAb水平有助于预测向临床甲减的进展。亚临床甲减伴TPOAb阳性者每年进展为临床甲减的几率为4.3%，而伴抗体阴性者为2.6%[28]。TgAb在自身免疫甲状腺炎患者的阳性率较低，敏感性不如TPOAb；并且TgAb不能固定补体，被认为在甲状腺的损伤中没有明显作用；此外甲状腺癌的患者也可以有高滴度的TgAb。因此，TgAb的意义不如TPOAb。但是，研究发现TgAb单独阳性的女性中，血TSH水平也显著升高[29]。因此，在TSH升高而TPOAb阴性者应该检测TgAb[30]。我国学者经过对甲状腺抗体阳性、甲状腺功能正常的个体随访5年发现，当初访时TPOAb50IU/ml和TgAb40IU/ml者，临床甲减和亚临床甲减的发生率显著增加[31]。
其他辅助检查
可伴轻、中度正细胞正色素性贫血，可能与甲状腺激素不足，影响促红细胞生成素的合成有关。血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、LP(a)、三酰甘油升高[32,33,34]。血肌酸激酶、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶可以升高，但肌红蛋白升高并不明显[35]，肌钙蛋白也无变化[36]。血同型半胱氨酸增高。严重的原发性甲减时可有高催乳素血症，甚至可伴有溢乳及蝶鞍增大，酷似垂体催乳素瘤，可能与TRH分泌增加有关。
甲减的诊断思路
推荐1：血清TSH和游离T4(FT4)、总T4(TT4)是诊断原发性甲减的第一线指标。(推荐级别：A)
筛查
目前对于甲减在普通人群中的筛查未能达成共识。建议在下述高危人群积极筛查：有自身免疫病者；有恶性贫血者；一级亲属有自身免疫性甲状腺病者；有颈部及甲状腺的放射史包括甲亢的放射性碘治疗及头颈部恶性肿瘤的外放射治疗者；既往有甲状腺手术或功能异常史者；甲状腺检查异常者；患有精神性疾病者；服用胺碘酮、锂制剂、酪氨酸激酶抑制剂等者；高催乳素血症者；有心包积液者；血脂异常者[37]。
原发性甲减的治疗及目标
原发性临床甲减的治疗目标是甲减的症状和体征消失，TSH、TT4、FT4值维持在正常范围。左甲状腺素(L-T4)是本病的主要替代治疗药物。一般需要终身替代，也有桥本甲状腺炎所致甲减自发缓解的报道。
推荐2：原发性临床甲减的治疗目标：甲减的症状和体征消失，血清TSH和TT4、FT4水平维持在正常范围。(推荐级别：A)
L-T4治疗剂量
L-T4是治疗甲状腺功能减退的主要替代药物。长期应用经验证明L-T4具有疗效可靠、不良反应小、依从性好、肠道吸收好、血清半衰期长、治疗成本低等优点。甲状腺功能减退的患者缺乏内源性甲状腺激素。正常人甲状腺每天大约分泌85μg的T4。T3大约80%(约26μg)由外周的T4转换而来，仅有20%(约6.5μg)来自于甲状腺直接分泌。目前普遍认为，尽管T4是甲状腺分泌的主要激素，甲状腺激素作用于外组织主要为T3与其核受体结合。L-T4治疗甲状腺功能减退症的基本原理是利用外源的甲状腺素(T4)在外周组织转换为活性代谢产物T3。
L-T4片剂的胃肠道吸收率可达到70%～80%。L-T4片剂半衰期约7天，每日1次给药，便可以获得稳定的血清T4和T3水平。L-T4的治疗剂量取决于患者的病情、年龄、体重，要个体化。成年甲减患者的L-T4替代剂量为每日50～μg，平均每日μg。如按照体重计算的剂量是每日每公斤体重1.6～1.8μg；儿童需要较高的剂量，约每日每公斤体重2.0μg；老年患者则需要较低的剂量，大约每日每公斤体重1.0μg；妊娠时的替代剂量需要增加30%～50%；甲状腺癌术后的患者需要剂量约每日每公斤体重2.2μg，以抑制TSH到防止肿瘤复发需要的水平(见甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南)。
起始的剂量和达到完全替代剂量所需时间要根据年龄、体重和心脏功能状态确定。50岁、既往无心脏病史患者可以尽快达到完全替代剂量；50岁患者服用L-T4前要常规检查心脏功能状态，一般从每日25～50μg开始，每天1次口服，每1～2周复查，每次增加25μg，直至达到治疗目标。患缺血性心脏病者起始剂量宜小，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病。
推荐3：左甲状腺素(L-T4)是甲减的主要替代治疗药物．(推荐级别：A)
推荐4：甲减替代治疗药物的剂量取决于患者的病情、年龄、体重，要个体化。(推荐级别：A)
推荐5：甲减替代治疗药物的起始剂量和达到完全替代剂量所需的时间要根据病情、年龄、体重及心脏功能状态确定，要个体化。(推荐级别：A)
L-T4服药方法
L-T4服药方法是每日晨起空腹服药1次，如果剂量大，有不良反应，可以分多次服用。L-T4在空肠与回肠被吸收，空腹条件下胃内呈酸性状态，其对后续的小肠吸收至关重要。如果以TSH的控制水平为标准，那么不同的服药时间相比较，从吸收最好到最差排序是早餐前60分钟、睡前、早餐前30分钟、餐时[38,39,40,41]。此外，还要考虑到患者的依从性，例如，尽管空腹服药可能促进L-T4吸收，但可能给患者带来不便。因此，如果不能早餐前1小时服用，睡前服药也可选择。
L-T4与其他药物的服用间隔应当在4小时以上，因为有些药物和食物会影响T4的吸收和代谢，如肠道吸收不良及氢氧化铝、碳酸钙、消胆胺、硫糖铝、硫酸亚铁、食物纤维添加剂等均可影响小肠对L-T4的吸收；苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、异烟肼、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等药物可以加速L-T4的清除[42]。甲减患者同时服用这些药物时，需要增加L-T4用量。
推荐6：L-T4的服药方法首选早饭前1小时，与其他药物和某些食物的服用间隔应当在4小时以上。(推荐级别：A)
L-T3的应用
L-T4治疗必须经历T4向T3转化的过程，L-T3治疗的理论优势就在于可以避免这一过程，直接使有活性的激素发挥其作用。然而，单独L-T3治疗的缺陷在于缺少了底物T4，循环和组织中T3的水平完全依赖于外源激素的替代治疗。目前并没有足够的证据证明L-T3治疗优于L-T4治疗，由于L-T3用药剂量和用药时间需要有严格依从性，若用药过量或药量不足，会增加心脏和骨骼副反应风险。目前没有L-T3单药治疗长期效果(尤其是骨代谢和整体安全性评价)的资料。此外，与L-T4治疗相比，L-T3治疗的剂量较难掌握，因此LT3治疗时需要更频繁的监测。所以不推荐L-T3单药治疗甲减[43]。
推荐7：不推荐单独应用L-T3作为甲减的替代治疗药物。(推荐级别：F)
干甲状腺片的应用
干甲状腺片是将猪甲状腺在去除结缔组织及脂肪组织后经纯化、干燥并制成的粉状产品。干甲状腺片中T4与T3比率显著低于人体甲状腺分泌的比率，并且T3含量不稳定。T3相对过剩将导致提供超生理剂量的T3[44,45,46,47]。此外，由于T3半衰期较短，给药后出现短暂峰值并且一天内T3水平会发生波动[45,47]。目前缺乏关于干甲状腺片应用的长期对照研究结果。因此，不推荐作为甲减的首选替代药物[43]。
推荐8：干甲状腺片是动物甲状腺的干制剂，因其甲状腺激素含量不稳定并含T3量较大，目前不推荐作为甲减的首选替代治疗药物。(推荐级别：E)
L-T4和L-T3的联合应用
目前还没有充分的证据证明L-T4和L-T3联合疗法比单一药物疗法具有优越性。因此，不推荐常规使用L-T4/L-T3联合用药治疗甲减[43]。
推荐9：不推荐常规使用L-T4/L-T3联合用药治疗甲减。(推荐级别：I)
治疗监测指标
补充甲状腺激素，重新建立下丘脑-垂体-甲状腺轴的平衡一般需要4～6周的时间，所以治疗初期，每间隔4～6周测定血清TSH及FT4[48,49]。根据TSH及FT4水平调整L-T4剂量，直至达到治疗目标。治疗达标后，至少需要每6～12个月复查1次上述指标[50]。
推荐10：补充L-T4治疗初期，每间隔4～6周测定血清TSH及FT4。根据TSH及FT4水平调整L-T4剂量，直至达到治疗目标。治疗达标后，至少需要每6～12个月复查1次上述指标。(推荐级别：B)
亚临床甲减
年中国十城市流行病学调查显示，我国成人亚临床甲减患病率为16.7%[6]。国际报道亚临床甲减患病率为5%～10%，患病率随年龄增长而增高，女性多见[1,2,4,5,51]。
亚临床甲减通常缺乏明显的临床症状和体征，诊断主要依赖实验室检查，是指仅有血清TSH水平升高，TT4和FT4水平正常。根据TSH水平，亚临床甲减可分为两类：轻度亚临床甲减，TSH10mIU/L；重度亚临床甲减，TSH≥10mIU/L[52,53]。其中，轻度亚临床甲减占90%[1,5]。
诊断亚临床甲减时要排除其他原因引起的血清TSH增高：(1)TSH测定干扰：被检者存在抗TSH自身抗体可以引起血清TSH测定值假性增高；(2)甲状腺功能正常病态综合征的恢复期：血清TSH可以增高至5～20mIU/L，机制可能是机体对应激的一种调整；(3)20%的中枢性甲减患者表现为轻度TSH增高(5～10mIU/L)；(4)肾功能不全：10.5%的终末期肾病患者有TSH增高，可能与TSH清除减慢、过量碘摄入、结合于蛋白的甲状腺激素丢失有关；(5)糖皮质激素缺乏可以导致轻度TSH增高；(6)生理适应：暴露于寒冷9个月，血清TSH升高30%～50%。需2～3个月重复测定TSH及FT4、TT4水平，TSH升高且FT4、TT4正常，方可诊断亚临床甲减[54]。
本病的主要危害是：(1)发展为临床甲减：英国Whickham前瞻性研究证实，单纯甲状腺自身抗体阳性、单纯亚临床甲减、甲状腺自身抗体阳性合并亚临床甲减每年发展为临床甲减的发生率分别为2%、3%和5%；我国学者随访例未接受甲状腺激素治疗的亚临床甲减患者5年，29%仍维持亚临床甲减；5%发展为临床甲减；其余66%患者甲状腺功能恢复正常。Logistic回归分析显示，初访时TSH6mIU/L(OR＝3.4)，甲状腺自身抗体阳性(OR＝5.3)，原碘缺乏补碘至碘超足量(OR＝8.0)是亚临床甲减患者甲状腺功能不易恢复正常的影响因素[55]。(2)血脂代谢异常及其导致的动脉粥样硬化：部分学者认为，亚临床甲减是缺血性心脏病发生的危险因素，可以引起脂类代谢紊乱和心脏功能异常。"鹿特丹研究"发现，亚临床甲减与高血压、血脂异常、高血糖等因素一样是缺血性心脏病的独立危险因素，其与主动脉粥样硬化和心肌梗死的相对危险度分别为1.9和3.1[56]；亚临床甲减总胆固醇水平高于甲状腺功能正常者，且高总胆固醇血症发生率高于正常人，与TSH水平呈正相关[57,58]。多项随机对照临床试验发现，L-T4替代治疗可以降低亚临床甲减患者血清总胆固醇及低密度胆固醇的水平[59,60,61,62,63]。所以，从亚临床甲减的角度防治缺血性心脏病是一个被