心肌肌钙蛋白（cTn）是心肌损伤最敏感的生物标志物，最新的第四版心肌梗死通用定义直接使用cTn来定义心肌损伤，即cTn高于正常参考上限第99百分位。今天我们就来看看关于cTn的几个问题。
作者：费金韬郑博
单位：医院
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cTn升高如何定义？
我们平常所说的cTn升高即指高于正常参考上限第99百分位，这个标准是如何确定的呢？
正常人与心梗患者的cTn存在重合，其实任何检验都是如此，因此诊断切点的选择需要考虑很多问题。
切点值越高，误诊的风险越低，而漏诊的风险越高；切点值越低，漏诊的风险越低，而误诊的风险越高。通常研究人员会绘制ROC曲线来确定假阳性与假阴性总和最少的切点值。ROC曲线法的优点是平衡了准确性与特异性；反过来讲，也就是准确性与特异性都不强。
最早的cTn诊断切点就是通过ROC曲线定义的，但那个时代心肌梗死的诊断依赖于CK-MB，以现在的观点看来是以一个低敏感、低特异指标来判断高敏感、高特异指标的诊断效力。很快大家发现，即使低于切点的cTn也会对预后产生影响，意识到ROC确定的切点会漏掉相当一部分心肌梗死患者。最终，在年确定了目前的切点值：正常参考上限第99百分位，这个值比ROC曲线给出的值低很多，因此对心肌梗死的敏感性大大增强，不过也导致了假阳性率明显增加。
图1正常上限第99百分位与ROC曲线确定的切点，蓝色虚线为正常参考人群，红色实线为不诊断为心肌梗死的患者，绿色实线为诊断为心肌梗死的患者
随着检测技术的不断进步，可检测到的cTn值越来越准、越来越低，因而99百分位也越来越低，比如cTnT的99百分位从2代技术时代的约0.7μg/L降到4代技术的约0.01μg/L。早年间检测到的cTn升高几乎都是有意义的心肌损伤，但近年来敏感性增加后cTn无意义升高越来越多，越来越需要考虑其他导致cTn升高的原因。有一句评论很形象地阐释了这一变化，“当cTn检测方法糟糕时，它是个很好的检测；当cTn检测方法很好时，它是个糟糕的检测”。
图24代cTnT技术相比2代，99百分位明显降低
cTn升高的原因有哪些？
尽管cTn升高都被定义为心肌损伤，但并不代表存在心肌坏死，诸如心肌机械牵拉、正常生理应激后，心肌细胞膜通透性增高也可以导致cTn升高；另外，心肌细胞在正常情况下也会释放一些cTn。正如上文所说，由于目前cTn检测方法可以分辨出非常细微的升高，临床上遇到的cTn升高原因也越来越多。
很多文章中都提到过cTn升高的原因，我们这里来看看第四版心梗通用定义中提到cTn升高的四大类情况。
①急性心肌供氧不足：
?冠脉粥样硬化斑块破裂形成血栓
?冠脉痉挛
?冠脉微血管功能障碍
?冠脉夹层
?持续心动过缓
?低血压或休克
?呼吸衰竭
?严重贫血
②急性心肌需氧增加：
?持续性心动过速
?严重高血压，伴或不伴左室肥厚
③其他心脏情况：
?心力衰竭
?心肌炎
?心肌病
?应激性心肌病
?心脏手术，包括CABG与其他手术
?导管消融
?电复律或电除颤
?心脏创伤
④其他全身情况：
?感染性疾病，脓*症
?慢性肾脏病
?卒中，蛛网膜下腔出血
?肺栓塞，肺动脉高压
?浸润性疾病，比如淀粉样变、结节病
?应用化疗药物
?危重症患者
?剧烈运动
就算知道上述病因会导致cTn升高，在很多情况下仍会产生困惑，因为患者往往存在多种合并情况使cTn升高难以判断，这时不同cTn升高的幅度可以帮助我们判断潜在病因。如果患者cTn仅轻度升高（比如＜0.1μg/L），既有可能为小面积心梗、早期心梗，也有可能为心衰、肺栓塞、卒中、慢性肾脏病等其他非特异原因；但如果患者cTn明显升高（比如＞1μg/L），基本确定存在较严重的心肌损害，比如心梗、心肌炎。
图3cTn升高幅度与病因
另外，cTn动态演变对于排除干扰非常重要，大多数情况下定义为复查时上升或下降超过20%，可以提示存在急性心肌损伤，而非心衰等干扰。
hs-cTn与cTn区别在哪？
hs-cTn中的hs代表着highsensitivity，同样是检测cTnI或cTnT，但hs-cTn使用更强亲和力的cTn抗体，因此可检测到更低浓度的cTn，在增加敏感性的同时也会出现更多假阳性结果。一般cTn检测方法在心梗2-3小时后才能发现cTn升高，而hs-cTn可以在几十分钟内检测到升高。
年ESC的NSTE-ACS指南对应用hs-cTn做出如下推荐：推荐在0h及3h分别进行hs-cTn检测以除外心肌梗死（I类推荐）；推荐在0h及1h分别进行hs-cTn检测以除外或诊断心肌梗死，如果前两次未能得出结论则在3-6h再次复查（I类推荐）。
表1除外心梗的快速hs-cTn策略
表2确诊心梗的快速hs-cTn策略
此外，还有将hs-cTn与其他临床特点进行结合的HEART等评分，可以进一步增加准确性。
3月JACC上发表的一份声明认为，hs-cTn检测时发现慢性cTn升高非常常见，因此警告医疗机构在从普通cTn检测转换到hs-cTn检测时可能会出现诊疗混乱，必须事先对相关人员进行培训。
cTnI与cTnT有区别吗？
cTnI与cTnT均来自于心肌细胞，在细胞膜破坏时被释放，在绝大多数情况下没有区别，但cTnI仅来自于心肌，而cTnT除心肌外还可能来自于骨骼肌。因此，在患有慢性骨骼肌疾病或肌溶解的患者中可能会出现cTnT升高而cTnI正常。也有推测称可能是骨骼肌疾病导致心肌受累。目前cTnT检测试剂仅罗氏1家生产，因此不能排除检验试剂本身导致与骨骼肌成分结合；然而，这也存在一些好处，比如cTnT值在不同研究中可以更方便互相比较。
近年来有研究发现正常人的cTnT存在昼夜节律变化，每天的最高值出现于早8点，然后逐渐下降，晚8点至最低值，随后再升高，日间变化在25%左右；而cTnI不受昼夜节律变化影响。这种cTnT的昼夜变化对诊断的影响还尤未可知。
cTn值与梗死面积有关吗？
cTn已经在多项研究中证实与梗死面积相关。无论观察cTn峰值、cTn在固定时间点的值，还是cTn曲线下面积，均与影像学评估的梗死面积存在良好的相关性。但使用cTn来估测梗死面积也存在一些问题，比如当患者存在左室肥厚时，使用cTn会高估梗死面积。另外，患者心梗类型（STEMI或NSTEMI）、是否血运重建，也会影响cTn曲线从而影响梗死面积评估。
除cTn外，CK及CK-MB也可以预测梗死面积，但哪一种对梗死面积预测更准确，目前仍没有结论。可以肯定的是，由于存在多重影响因素，预测的准确性都不会太高。
cTn也存在假阳性？
只要是抗体参与检测的指标，都可能会受到交叉反应的干扰，cTn最常见的假阳性原因是存在嗜异性抗体与检验试剂交叉反应。嗜异性抗体发现率在不同研究中差异很大，从0.17%-40%均有报道。嗜异性抗体可以与试剂结合产生假阳性，此时如果加入特殊阻断剂可以进行矫正。有些患者使用动物来源单抗后会产生针对动物成分的特异抗体，也会影响使用到动物成分的cTn检测。如果患者存在某些自身抗体（比如RF），也可能会造成交叉反应。在其他化验中出现过异常结果的患者，cTn受干扰的可能性更大。
另外，溶血、血凝块、其他血液微粒成分也会干扰cTn的测定。如果患者cTn升高与临床判断、超声心动及造影等明显不符合，需要考虑到cTn假阳性的可能性。
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