本期劳动人民：VetJetinLi
目的：评价美托咪定对左室肥厚猫动态左室流出道(LVOT)阻塞的影响。
设计：临床试验。
动物：6只家养短毛猫，超声心动图显示动态左心室流出道梗阻
程序：猫被限制在侧卧位，并进行了基本M型和多普勒超声心动图检查。连续记录心电图，并用多普勒仪间接测量血压。然后IM注射美托咪定（20μg/kg[9.1μg/lb]），并在15分钟后重复检查。
结果：美托咪定给药后心率、左室流出道速度、左室流出道压力梯度明显降低。经ANCOVA校正心率的影响后，左心室功能的任何其他收缩或舒张指数均无显著差异。
结论和临床相关性：结果提示，对动态左心室流出道梗阻的猫使用美托咪定可以消除流出道梗阻，美托咪定可能是一种合适的镇静止痛剂。(美国兽医协会杂志；：-)
动态左心室流出道(LVOT)梗阻是猫肥厚型心肌病的常见症状。目前，肥厚性心肌病被认为是猫最常见的心脏疾病，并被认为是有遗传基础的。一种表型相似的左心室肥厚，也以左心室流出道梗阻为特征，可能发生在患有甲亢或较少见的全身性高血压的猫身上。在人类肥厚型心肌病患者中，二尖瓣收缩期前移引起的二尖瓣间隔接触是左心室流出道梗阻的常见原因。超声心动图已证实，收缩期前运动是由作用在突出的二尖瓣叶上的流体阻力引起的，并由作用于二尖瓣叶与左心室流入射之间的心室肥厚而形成的大角度所促进。在肥厚型心肌病和左心室流出道梗阻的猫中也观察到二尖瓣的收缩前运动，可能是通过相同的机制进行的。
左室流出道阻塞增加收缩期左室压力、收缩期壁张力和心肌功。此外，主动脉舒张压降低，左室舒张压升高，冠状动脉灌注压降低。在人类患者中，这些血流动力学异常可导致窦性心动过速并伴有低血压、缓速性心律失常、室性心动过速和心肌缺血，最终可导致猝死。同样，也曾报道过患有特发性肥厚性心肌病的猫心脏性猝死，推测是类似类型的心律失常或继发于冠状动脉灌注受损的缺血的结果。
许多患有左心室流出道梗阻的猫没有任何临床上明显的异常，并因各种其他原因接受兽医的检查。在这些情况下，潜在心脏病的诊断可能是偶然的。因此，对患有左心室流出道梗阻的猫来说，在没有事先诊断其病情的情况下进行镇静或麻醉并不少见。然而，即使确定了这种情况，这种特殊的猫患者亚群对兽医麻醉师来说也是一组独特的挑战。在人类患者中，麻醉期间的血流动力学目标包括将心率维持在低至正常值以促进充分的左心室充盈和射血，增加全身血管阻力，以最小化LVOT的压力梯度，减少阻塞，给予足够体积的晶体或胶体溶液以产生高充盈压力，并避免心肌收缩力增加以降低左心室射血加速度。
不幸的是，大多数常用的麻醉剂在试图实现左血流阻塞猫的这些血流动力学目标时并不理想。事实上，乙酰丙嗪、氯胺酮、异氟醚等药物可能会在短期内加重左血流阻塞。美托咪定是一种合成α2-肾上腺素受体激动剂，被FDA批准用作狗的镇静-镇痛药。美托咪定，像其他α2-肾上腺素受体激动剂一样，具有独特的活性谱。它能持续诱导镇静、镇痛、缓解焦虑和肌肉松弛，其作用与特异性拮抗剂阿替美唑完全可逆。
右美托咪定
阿替美唑
美托咪定给药的心血管后果是负荷条件改变和间接心肌抑制的结果。首先，位于血管平滑肌突触后膜上的外周α2-肾上腺素受体的激活引起血管收缩，导致一段短暂的系统性血管阻力增加和动脉高血压。进而引发动脉压力感受器反应，导致迷走神经介导反射性心动过缓。这种心室后负荷增加和反射性心动过缓的组合严重影响心输出量量，据报道，给猫服用美托咪定后，心输出量可减少50-66%。
除了这些外周效应外，美托咪定通过与蓝斑中心的α2肾上腺素受体结合，对心肌本身也有间接作用。在这里，突触前受体的激活导致肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素的抑制，而这种交感神经流出的减少似乎通过抑制大多数患者的心室肌而间接减少了心输出量。然而，并没有文献证明美托咪定对心肌收缩力本身有任何直接影响。
据我们所知，美托咪定对猫动态左心室阻塞的影响从未被记录。从直觉上看，这种药物所引起的独特的心血管改变实际上可能有助于减少左心室的压力梯度，从而减少梗阻的程度。本研究的目的是通过多普勒超声心动图来确定美托咪定对猫左心室阻塞的影响。
材料和方法
猫——六只私人养的猫(4只公猫和2只母猫)接受了伊利医院心脏病学服务中心的检查。所有6只猫都符合标准超声心动图诊断左室肥厚的标准，在纳入研究时，所有猫都有动态左室梗阻，压力梯度36mmhg。有4只猫被诊断为甲状腺功能亢进;在另外2例中，没有发现心肌肥大的原因，猫被认为患有特发性肥厚型车肌病。猫的年龄在1到14岁之间，体重在2.6到6.2公斤(5.7到13.6磅)之间。平均年龄9岁，平均体重4.9公斤(10.8磅)。在研究开始前，从每个研究对象处获得书面知情同意。该研究方案得到了伊利诺伊大学实验动物保护办公室的批准。
超声心动图检查附加心电图导联以获得标准导联II描记。用多普勒仪间接测量收缩动脉血压，将压电晶体置于足背动脉，在跗骨上方放置新生儿袖带。所有超声心动图测量均采用市售彩色血流标测系统和5或7.5MHz换能器进行。通过一个专门为兽医超声心动图设计的表格，从下方通过一个孔对右侧胸骨旁窗进行成像，记录猫右侧卧位的M型和二维超声心动图。利用脉冲和连续波取样容积，在猫左侧卧位的情况下，从心尖左侧进行多普勒记录。所有指标均采用美国超声心动图学会推荐的前沿测量方法。完整的超声心动图检查包括各种数值的测量和计算（附录）。
超声心动图基础检查完成后，给予美托咪定(20μg/kg[9.1μg/lb])IM。让猫安静15分钟，然后进行第二次完整的超声心动图检查。
统计分析—用重复测量的单因素方差分析方法比较美托咪定用药前后的统计分析值。采用ANCOVA评价心率(HR)对等容舒张时间(IVRT)和左室射血时间(LVET)的影响。d值显著高于P0.05。数据以平均值±SEM表示。
结果
美托咪定给药前后的超声心动图检查需要30到45分钟才能完成。美托咪定给药后15分钟内，所有的猫都放松并侧卧。猫很镇静，但对刺激并非完全没有反应。IM给药美托咪定后约5分钟，两只猫呕吐。从美托咪定的恢复是平稳的，并且没有猫需要使用阿替美唑来逆转。美托咪定给药后1小时内，所有的猫都保持警觉，并能被送回主人身边。
与基础值(±11次/分钟)相比，美托咪定给药后的平均心率(平均值±SEM,±9次/分钟)显著降低(P0.)，并且在第二次超声心动图检查期间保持在较低水平。美托咪定给药后的收缩压(±6mmHg)与给药前(±7mmHg)无显著差异，4只猫收缩压略有升高，2只略有下降。连续心电图显示，所有猫在两次超声心动图检查中均保持正常的窦性心律。
与基础值（4.7±0.4m/s）相比，美托咪定给药后LVOT峰值速度（1.1±0.1m/s）显著降低（P0.），并且在美托咪定给药后所有6只猫的LVOT峰值速度均在参考范围内（1.2至1.5m/s）。美托咪定治疗后，所有猫的左室流出道阻塞和二尖瓣前收缩运动均消失，美托咪定给药后左室流出道血流速度的多普勒描记表明，美托咪定注射前，左室流出道血流轮廓恢复正常，特征性匕首状凹陷消失（图1）。采用简化的伯努利方程估计左室流出道压力梯度，美托咪定给药后左室流出道压力梯度（5.0±0.7mmHg）显著低于给药前（90.4±16.6mmHg）（P=0.）。
图1心室肥厚猫左心室流出道的脉冲多普勒超声心动图。在(A)和(B)给予美托咪定(20μg/kg[9.1μg/lb]，IM)之前和之后均得到示踪。图左比例为m/s。
图1心室肥厚猫左心室流出道的脉冲多普勒超声心动图。在(A)和(B)给予美托咪定(20μg/kg[9.1μg/lb]，IM)之前和之后均得到示踪。图左比例为m/s。
美托咪定给药后，收缩期和舒张期左心室内径无明显变化，收缩期左心室内径、舒张期左心室内径、收缩期左心室后壁内径、舒张期左心室后壁内径、室间隔内径或舒张期室间隔内径均无明显变化。左房收缩内径由用药前的1.21cm增加到用药后的1.29cm，差异有统计学意义(P=0.)。
美托咪给药后，短缩分数和左室射血分数无明显变化;然而，周向短缩率确实显著下降(P=0.)至基础值的79%。左心室射血时间显著增加(P=0.);然而，在调整HR对LVET的影响后，美托咪定给药后LVET的变化不再显著。左室壁应力无明显变化。
尽管给药后6只猫的测量IVRT均有增加，但方差分析表明，考虑HR对IVRT的干扰效应后，这种变化并不显著。由于基础心率较高，6只猫中有3只二尖瓣血流速度剖面的E波和A波融合。因此，只有3只猫有E波和A波的数据。用药后E峰速度无明显变化，A峰速度明显降低(P=0.)。美托咪定治疗后E：A波比值无明显变化。E峰和A峰速度除以二尖瓣总流入的时速积分，归一化为二尖瓣搏出量，表明用美多咪定后调整的E波和A波速度无明显变化。美托咪定治疗后E、A波最大加速度及E波减速均无明显变化。
讨论
本研究结果表明，美托咪定的IM给药（20μg/kg）可以完全消除心室肥厚猫的动态LVOT阻塞。这种作用可能是由于全身血管阻力增加和HR降低引起的血流动力学改变的结果。尽管使用美托咪定并未明显改变左心室功能的其他超声心动图指标的变化，但美托咪定对心脏负荷状况的影响可能在一定程度上证实了这些结果。从临床角度来看，我们的结果表明美托咪定可能是适合在这种独特的猫群中使用的镇静镇痛药。
正如所预测的，在本研究中，美托咪定给药使所有6只猫的HR显著降低。这种效应是一种迷走神经介导的对动脉压力感受器激活的反应，发生于外周血管收缩和美托咪定的全身交感神经松解的联合作用收缩效应在之前的研究中，血压是无创测量的，美托咪定治疗后血压没有明显变化。虽然在本研究中没有测量全身血管阻力和心输出量，但美托咪定很可能引起血管张力增加和心输出量减少，正如先前在健康猫中报道的那样。因此，在本研究中，对猫的收缩动脉压的模棱两可的影响可能是由于全身血管阻力的增加与心输出量的减少导致的，而心输出量的减少基本上是相互抵消的。从美托咪定给药开始持续监测动脉血压可能有助于识别早期压力效应；但是，有人担心，在注射后的最初15分钟内，任何额外的刺激都会对达到的镇静和抗焦虑水平产生可检测的影响。
本研究中最重要的发现是6只猫服用美托咪定后，动态左心室流出道梗阻和二尖瓣收缩期前移均完全消除。最大左心室流出道速度反映了流出道梗阻的程度，通常用于追踪受影响猫对治疗干预的反应。相应的LVOT上的压力梯度可以用简化的伯努利方程来估算，该方程将流速与伴随的压力变化联系起来。在本研究中，1只猫的基础左心室流出道速度为6.43m/s，压力梯度为.3mmHg，注射美托咪定后，这两个值分别降至1.24m/s和6.2mmHg。这种戏剧性的效果很可能是美地托咪啶引起的几种血流动力学改变的结果。可以推测，HR降低和体循环阻力增加共同引起了血流动力学的改变，这些改变是减小阻力对二尖瓣装置影响的关键。这将有效地减少二尖瓣-间隔接触的机会和建立跨LVOT的压力梯度。此外，与全身交感神经溶解相关的美托咪定间接诱导的负性肌力效应可能在消除LVOT梗阻中发挥了作用。
本研究中，在M型超声心动图测量的左心室内径中，美托咪定仅对左心房收缩内径有显著影响。观察到的左心房大小增加可能是左心室充盈受损的结果，但更可能是反映了全身血管阻力增加和明显心动过缓引起的心脏后负荷增加。
本研究中唯一报道的收缩时间间隔是LVET。初步分析表明，美托咪定给药后左室射血分数显著增加。然而，由于该值对心率变化极为敏感，因此使用ANCOVA来调整心率对LVET的影响。调整后，美托咪定给药前后的LVET值无显著差异。在所报道的射血期指数中，只有周向缩短分数与基础值相比显著降低，这可能是由于心率对左室射血分数的干扰所致。美托咪定给药后，短缩分数和左室射血分数没有显著变化，尽管这些数值对心脏负荷条件的变化，特别是后负荷的变化很敏感。
心室肥大与猫肥厚性心肌病和甲状腺功能亢进相关的评估的基础是M型心室尺寸的测量。这些测量也是常用的整体心脏性能指标的基础，包括分数缩短、左心室射血分数和周向缩短分数。尽管通常被认为是心肌收缩力的直接评估方法，但所有的射血期指数以及收缩时间间隔对心脏负荷状况的变化都极为敏感，因此可能无法真正反映这种情况下固有的心肌功能有人提出，前负荷，后负荷或HR发生实质性改变。因此，建议将左心室壁应力作为动脉血压的变化，可能对前负荷和后负荷的变化较不敏感，因为心肌功能的潜在优越指标。已经提出了一种简化的收缩末期左心室壁应力的公式。但是，该公式和其他类似公式尚未在猫中使用。在本研究中，美托咪定对左心室壁应力的影响不一致。4只猫的左心室壁应力降低，而另2只猫应力增加。这种差异的原因尚不清楚；但是，这可能表明美托咪定对心血管功能的大多数影响都可以归因于心脏负荷状况和HR的改变，而不是归因于对内在心肌收缩力的任何直接影响。
尽管评估心室尺寸和收缩功能指标是猫临床超声心动图检查的常见组成部分，但与左心室肥大和动态LVOT阻塞相关的病理生理变化主要影响舒张功能。文献中已开始尝试调整用于量化人类患者心室充盈和舒张模式的超声心动图指标，以用于兽医患者。等容舒张时间被认为是活动期或等容期的估计值。舒张期，IVRT值较长与左心室舒张受损有关。在本研究中，IVRT从5腔切面进行量化，样本量位于左心室流入和流出射流之间的中间位置。
尽管IVRT延长与左心室舒张功能受损有关，但主动脉压力升高，左心房压力降低以及HR降低可以影响测量值，而不会导致内在舒张率的真正变化。初步分析表明，使用美托咪定后，IVRT显着增加。但是，在调整了ANCOVA对HR的影响后，这种差异不再显着。不幸的是，在这组猫中，无法定量评估主动脉压力升高或左心房压力降低对IVRT的影响，因此美托咪定对这些患者的舒张期等容期的真正影响仍不确定。
由于左心室充盈率与多普勒技术测得的二尖瓣血流速度成正比，因此三尖瓣血流的多普勒记录通常是双相的。具有早期的峰值流入速度（E波）和晚期的峰值流入速度（A波），与心房收缩相对应。在人类患者中也经常报告峰E与峰A的波速之比，因为左心室充盈受损通常以早期峰流入量（E波）相对减少为特征，导致E：A比1在本研究中，从四腔室视图记录了二尖瓣流入，样本量位于最高流速峰值处的二尖瓣小叶尖端水平。
这些猫的基础心率相对较高，使得记录早期和晚期二尖瓣血流速度变得困难。由于E波和A波的融合，我们在研究的6只猫中只有3只能够测量到不同的E波和A波振幅。据我们所知，目前仅有2例已发表的猫二尖瓣血流速度的报道，其中1例是麻醉的，因此更容易区分早期和晚期峰值充盈速度。本研究中可获得数据的3只猫的基础E：A比值均小于1，这与人类肥厚型心脏病患者的发现一致。肥厚型心脏病患者的二尖瓣血流梯度因左心室舒张末期压力升高而降低，导致舒张早期充盈减少，更多地依赖于心房收缩。与IVRT一样，二尖瓣血流模式明显受心脏负荷状况的影响。在本研究中，给药后唯一显著改变的参数是峰值A波速度，与基础值相比，峰值A波速度降低。这很可能是心率减慢的结果。尽管用药后E、A波加速和E波减慢没有明显变化，但心率和心脏负荷条件的干扰作用使我们很难对美托咪定引起的左心室舒张性和顺应性的改变作出任何结论。
附录
在猫的完整超声心动图评估过程中测量和计算的变量
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